腺苷酸激活蛋白激酶与乙酰辅酶a羧化酶的联系.docxVIP

腺苷酸激活蛋白激酶与乙酰辅酶a羧化酶的联系 一、 机体能量代谢自由基活性 氨基丙烯酸激活蛋白激酶（pmk）是细胞和身体之间代谢的主要调节因素。它的活性主要受细胞中ap-op比例的控制，以控制分解和合成代谢路径，确保细胞能量的供应。 1. 温床反应前后,各组织基n-1和专业2 AMPK是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,以异源三聚体的形式存在,分别由α、β和γ 3个亚基组成。当β和γ亚基为调节亚基与α亚基结合后,活性提高。γ亚基N端的乙酸化,增加了AMPK活性调节的复杂性(图1)。AMPK-α1与α2在动物体内的分布具有组织特异性。α1主要分布于肾、肝、肺、心脏和脑;α2主要分布在心、肝、骨骼肌和脑神经元中。AMPK-β1主要存在于肝脏中。大鼠实验中发现,AMPK-β1占肝脏总AMPK活性的95%,而AMPK-β2大量表达于骨骼肌和心肌中。AMPK-γ1、γ2在肝脏、肺、心肌、骨骼肌、肾脏和胰腺中均有分布。 2. 各类化学成分激活和调控agk活性 AMPK的活性受机体能量状况等多因素调节,被称为“细胞能量调节器”。在哺乳动物中,AMPK的活性与细胞能量水平密切相关。在组织缺血、缺氧、热休克、运动等情况下,细胞中ATP含量减少、AMP/ATP比值增加,导致AMPK被激活。有研究提示,AMPK的活性调控与瘦素、APN、eNOS、抵抗素及儿茶酚胺等相关。瘦素可选择性激活骨骼肌中AMPK-α。但在下丘脑中,瘦素可抑制AMPK活性,引起摄食减少和体重下降。APN素在骨骼肌及肝脏组织中通过磷酸化激活AMPK,使ACC磷酸化,促进脂肪酸氧化,降低血清FFA水平,降低脂肪在组织的沉积,改善脂代谢。eNOS的表达和磷酸化水平升高可使AMPK的表达和活化。此外,抵抗素、儿茶酚胺及白细胞介素6(IL-6)均能激活AMPK。 3. 生物素依赖抑制剂 乙酰辅酶A羧化酶(ACC)是一种存在于胞液中的生物素依赖的变构羧化酶,是脂肪酸代谢的限速酶,在脂肪酸的代谢过程中起着重要作用,近年来在MS、肥胖及糖尿病研究中受到重视。 (1) cc1、acc2基因编码 ACC是一个多亚基酶,已有2种亚型,ACCα和ACCβ(又称ACC1、ACC2)被不同的基因编码,其中包括生物素羧化酶区、羧基转运蛋白区和羧基转移酶区3个部分(图2)。ACCα定位于胞质中催化长链脂肪酸的合成,ACCβ定位于线粒体膜上催化脂肪酸的氧化。 (2) 共价修饰调控 ACC有复杂的调节体制,主要通过变构修饰与共价修饰调控脂肪代谢。变构修饰主要包括酶组装成有活性的多聚体或者是分解成没有活性的启动子;共价修饰调控表现为可逆性磷酸化和去磷酸化。机体的营养状态、激素水平、能量代谢水平等均可引起ACC活性调控变化。 (3) acc在复饲高有机食物中的表达 高果糖饮食可引起肝脏ACC的蛋白表达增高6.4倍,但高脂饮食可使表达下调45%。在新生鸡、乳鼠及饥饿状态下的鸡和鼠中肝脏ACC呈现低表达,在复饲高碳水化合物食物后,ACC的表达可增加8~20倍。ACC表达增强与食物中碳水化合物有关,无碳水化合物饮食喂饲动物未观察到ACC表达增强。Karami等发现,食物中长链不饱和脂肪酸对肝脏ACC mRNA有一定抑制作用,且长链脂肪酸对肝脏ACC抑制作用明显,而中链脂肪酸对ACC的影响次之,但不饱和脂肪酸对脂肪组织ACC mRNA表达无影响。 (4) 脂质素对accmrna表达的抑制作用 胰岛素、胰升血糖素、三碘甲状腺氨酸、瘦素、APN等激素水平变化影响着ACC的表达及功能活性的发挥。胰岛素能通过蛋白磷酸酶的作用使磷酸化的ACC去磷酸化,使ACC恢复活性;胰升血糖素能激活AMPK使ACC磷酸化而降低其活性。鸡胚胎肝细胞的原始培养中,注射三碘甲状腺氨酸(T3)到培养基中可使ACC1转录增加7倍,单独注射胰岛素不会增加ACC1的转录但能扩大T3增加的ACC1的转录。瘦素对ACC mRNA表达的抑制作用表现在随瘦素水平升高,ACC mRNA表达逐渐降低。APN能导致AMPK、ACC的磷酸化,降低下丘脑中ACC活性。 (5) cc磷酸化、活性低的原理 当细胞接受刺激或能量消耗增加、体内能荷水平较低时,细胞内AMPK含量增加,使ACC磷酸化增加而活性降低,进而减少脂肪酸合成并提高脂肪酸的氧化量,以适应能量增加的需求。潘洪彬等研究发现,高能量饲粮能促进乌金猪脂肪组织脂类合成代谢相关基因(ACC、FAS、SREBP-1c)的表达,从而使脂肪组织中的FFA合成增加。 二、 信号通道与代谢疾病有关 1. 对糖尿病大鼠糖脂代谢信号通路的影响 AMPK可诱导葡萄糖转运蛋白4(GLUT-4)向质膜转移并通过磷酸化转录因子,开启GLUT-4基因的表达,以促进外周组织的葡萄糖摄取。有研究发现,AMPK基因缺失小鼠糖脂代谢信号通路中相关信号蛋白的