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大环内酯类抗生素的研究进展 大环内酯类抗生素是一个相对较大的抗生素群体，具有12.22种碳表面化学结构。红霉素为第一代大环内酯类抗生素, 自1953年上市以来, 迄今大环内酯类抗生素已有百种, 临床上应用的也有20多种, 是临床上治疗革兰阳性菌感染的重要药物。大环内酯类抗生素包括14元环 (红霉素、克拉霉素) 、15元环 (阿奇霉素) 、16元环 (螺旋霉素、交沙霉素、泰沙星、卡波霉素) 3大类。本文对大环内酯类抗生素研究与应用进展进行综述。 1 大环内酯类抗生素的作用机制 1.1 糖胺和植物基 大环内酯抗生素是以一个大环内酯为母核, 经羟基以苷键与1~3个分子糖相连, 能够抑制细菌蛋白质合成。14元环大环内酯抗生素为14元的内酯环连上德糖胺和克拉定糖2个分子, 以红霉素为代表。15元环大环内酯类抗生素的内酯环内插入了1个氮原子。16元环大环内酯类抗生素的细菌核糖体50S亚基23Sr RNA上含有肽酰转移酶中心, 能催化肽键的形成, 把氨基酸连接到不断延伸的肽链上合成蛋白质。14或15元大环内酯存在时细菌核糖体仍然有能力合成短肽, 16元大环内酯存在时核糖体合成肽链的能力被完全抑制, 可能因为16元大环内酯在C5位上有双糖侧链, 而14或15元大环内酯为单糖侧链所致。 1.2 大环内酯类抗菌药物 氯霉素、克林霉素和林可霉素在细菌核糖体50S亚基上的结合点与大环内酯类相近或相同, 因此, 大环内酯内抗生素与这些药物在联合使用时可能发生拮抗作用, 引起细菌耐药。细菌对大环内酯类抗生素产生耐药的方式主要有以下几种: 1.2.1 erm诱导的细菌耐药基因 14和15元大环内酯在碳3位存在中性糖基, 由erm基因介导的核糖体甲基化修饰, 合成甲基化酶, 使核糖体的药物结合部位甲基化, 诱导细菌产生针对大环内酯类抗生素的耐药基因。erm介导的细菌耐药可分为结构性 (c MLSB) 和诱导性 (i MLSB) 。结构性耐药是在大环内酯类的诱导下, 产生高水平核糖体甲基化作用, 形成对林可酰类高水平交叉耐药;诱导性耐药是指在没有大环内酯诱导但有合适诱导物的存在情况下细菌对林可酰类的低水平耐药。16元大环内酯在碳3位不存在中性糖基, 所以没有诱导耐药性。 1.2.2 熟化酶系统 酶介导的药物灭活是由于细菌产生大环内酯类抗生素的钝化酶, 如酯酶、葡萄糖酶、甲基化酶、乙酰转移酶、磷酸化酶和核苷转移酶等, 使大环内酯类抗生素水解/核苷化/磷酸化/乙酰化/甲基化而失去抗菌活性。 1.2.3 减少预算支出 1.2.4 白的编码基因 某些细菌可以通过基因编码改变细胞膜成分, 形成一种依赖ATP质子泵的膜蛋白, 通过耗能过程将药物排出体外, 称该过程为药物的主动外排系统。膜蛋白由3部分组成, 即融和蛋白、膜通道蛋白和胞质膜外排蛋白, 其编码基因分别为Msr、Mef和Mac AB等。Msr (A) 和Msr (C) 分别为葡萄球菌和粪肠球菌的外排泵, Mef是化脓性链球菌和肺炎链球菌的外排泵, 将这种模式称为M表型耐药。也有些细菌能够同时对大环内酯类-林可霉素类-链阳菌素耐药, 称为MLS耐药。14、15元环大环内酯类药物能够产生M表型耐药, 但对16元环大环内酯类药物的耐药作用弱甚至没有耐药作用。 2 大环内酯类抗生素的应用 2.1 分枝杆菌感染的联合应用 以往研究表明, 大环内酯类抗生素对厌氧菌、球菌、军团菌、衣原体及支原体等很好的治疗效果。最新研究进一步证明, 除了以上病菌之外, 大环内酯类抗生素还可以用于治疗绿脓杆菌和分枝杆菌 (包括非典型分枝杆菌和结核分枝杆菌) 感染。 柴栋研究多种浓度下大环内酯类药物 (克拉霉素、螺旋霉素、阿齐霉素) 与加替沙星的联合使用对绿脓杆菌生物被膜的影响, 发现在1/4和1/16最小抑制浓度时阿齐霉素和克拉霉素能够减少被膜存活菌的数量, 说明阿齐霉素和克拉霉素能够防止绿脓杆菌生物被膜的形成, 与加替沙星联合使用有协同杀菌的作用。大环内酯类药物除了对细菌有杀灭作用外, 也能够杀灭部分真菌和原虫, 可以用于治疗卡氏肺囊虫病、弓形虫病、放线菌病、疟疾等。 2.2 大环内酯类抗生素 最新研究表明, 大环内酯类抗生素除具有直接抗菌作用外, 在呼吸系统中有抗炎和抗免疫作用, 对呼吸系统感染和炎症 (弥漫性泛细支气管炎、哮喘) 有一定的治疗作用。不依赖杀菌效应的抗炎和抗免疫作用是大环内酯类抗生素在呼吸系统疾病中广泛应用的重要机制。有研究指出, 大环内酯类抗生素能够减少支气管扩张患者因反复感染而产生的痰量, 改善肺功能。Wolter等用阿齐霉素对60例囊性肺纤维化的患者进行治疗, 口服250 mg/d, 治疗3个月。结果表明, 阿齐霉素能够减轻患者的肺部炎症, 减缓肺功能的下降趋势。 2.3 防治冠心病 有研究表明, 动脉粥样硬化患者的