巨噬细胞的经典激活与h1il-13的替代激活.docxVIP

巨噬细胞的经典激活与h1il-13的替代激活 100多年前，metrnikoff发现，mcclovac细胞是一种吞咽异质和细菌，具有保护功能的细胞，并创立了细胞免疫理论。随后的半个世纪研究发现, 巨噬细胞杀菌功能的激活依赖于抗原特异性T细胞分泌的IFN-γ, IFN-γ使巨噬细胞的抗原提呈功能、促炎症因子和毒性介质分泌功能及补体介导的吞噬功能显著上调, 有利于更有效的杀灭细菌、胞内病原体和肿瘤细胞。这种功能激活被称之为“巨噬细胞的经典激活” (classical activation of macrophages)。 随着1982年对Th1和Th2亚群及功能的发现, 人们发现Th1通过分泌IFN-γ激活巨噬细胞和CD8+T细胞, 促进细胞免疫, 增强抗肿瘤和胞内病原体功能。而Th2则通过分泌IL-4和IL-13等, 参与B细胞类别转换和抗体生成, 促进体液免疫;同时也激活嗜酸、嗜碱粒细胞和巨噬细胞, 增强抗胞外病原体如原虫、真菌、蠕虫功能。在IL-4和IL-13的激活下, 巨噬细胞发生了完全不同于经典激活的特性改变:表面MHC Ⅱ类分子和甘露糖受体显著上调, 而呼吸爆发及炎症因子、NO合成被抑制, 杀菌功能抑制, 巨噬细胞间融合和巨细胞形成增加, 同时组织修复介质合成增加, 抗原虫功能增强。这一IL-4介导的巨噬细胞激活被称为“巨噬细胞的替代激活” (alternative activation of macrophages)。 随后的系列研究发现:巨噬细胞是一类可塑性大、异质、免疫功能多样且多变的细胞群体。除了经典和替代性的活化通路, 巨噬细胞还可以分别被糖皮质激素、IL-10、免疫复合物等以各自不同方式激活, 产生不同的吞噬和分泌功能, 并与IL-4/IL-13介导的替代激活的特性具有部分重叠, 目前已知至少有三种替代激活的巨噬细胞。经典激活的巨噬细胞和三种替代激活的巨噬细胞构成了可塑和多样的巨噬细胞群体, 它们具有各异的表型和功能, 在不同免疫应答和疾病过程中发挥重要调控功能。其中, 经典途径和替代途径活化的巨噬细胞作为巨噬细胞功能可塑性调变的两个极端, 被命名为CAM (classically activated macrophages) 和AAM (alternatively activated of macrophages) , 又被称为Ⅰ型巨噬细胞 (M1) 和Ⅱ型巨噬细胞 (M2) , 具有显著不同特性。而向M1和M2分化的过程被称之为极化 (polarization) 。实际情况中的巨噬细胞可位于极端分化M1/M2之间的任一中间阶段。鉴于巨噬细胞本身强大的吞噬杀病原体功能和在固有免疫和适应性免疫中发挥的重要桥梁作用, 设计基于巨噬细胞极化的若干防治新策略, 已成为感染性疾病、炎症性疾病和肿瘤治疗的新兴领域。 1 th2细胞生物学特性 巨噬细胞通过识别不同自身和病原体来源的危险信号, 同时被不同细胞因子等调控, 产生不同活化模式, 获得不同的生物学特征和功能, 成为不同的巨噬细胞亚型。上面提到的替代途径活化的巨噬细胞M2, 根据激活分子的不同又分为M2a、M2b和M2c三种亚型, 彼此略有重叠。 M1型巨噬细胞由IFN-γ或者LPS诱导, 表现为IL-12high、IL-23high、IL-10low, 分泌大量的促炎细胞因子如IL-12、IL-23、TNF-α、IL-1、IL-6和趋化因子, 高表达诱导性一氧化碳合酶 (iNOS) 及活性氧中间产物, 参与急性促炎反应, 清除入侵病原体和肿瘤细胞, 调节并促进Th1型免疫。M2型巨噬细胞总体呈现IL-12low、IL-23low、IL-10high的表型, 促进Th2免疫, 目前分为M2a、M2b和M2c三亚型, 功能各异。由IL-4和 (或) IL-13活化的巨噬细胞为M2a, 分泌大量抗炎细胞因子IL-10、增强精氨酸酶1 (arginase 1, Arg1) 活性并特征性表达甘露糖受体 (mannose receptor, MR;CD206) 和巨噬细胞半乳糖型C型凝集素 (macrophage galactose type C-type lectin, MGL;CD301) , 对炎症刺激不敏感, 参与杀伤胞外病原体、碎片清除、血管发生、组织重建和伤口愈合, 并促进Th2免疫。由免疫复合物或TLR及IL-1R配体激活的巨噬细胞为Ⅱ型活化巨噬细胞 (type 2-activated macrophage, M2b) , 分泌大量IL-10而低分泌IL-12, 独特地分泌大量炎性细胞因子TNF-α、IL-6、IL-1, 抑制细菌内毒素引起的急性炎症, 并促进Th2分化和体液免疫。由IL-10、TGF-β和糖皮质激素激活的巨噬细胞为M2c型, 又称失活型巨