抗凝药物的临床应用.docxVIP

抗凝药物的临床应用 抗凝药物广泛应用于预防和治疗血栓形成疾病，如中风、心房振动（af）、急性冠状动脉综合征（acs）、内凝血扩散、肺内瘤（pe）、风心病变瓣后、外科手术后静脉血栓形成（vt）、肿瘤、长期躺下患者和血液透析。这些疾病均需要应用抗凝药物来防治血栓栓塞形成和/或复发。目前常用的抗凝剂包括肝素(UFH)、低分子肝素(LMWH)和华法林(warfarin)。它们预防和治疗血栓栓塞性疾病的效果已被众多的临床试验所证明而广泛用于临床实践。然而,这些药物或多或少具有明显的缺点,如药效学或药动学存在不可预测性,容易导致出血;需要实验室监测以调整剂量(如肝素、华法林);肝素诱导的血小板减少症及骨质疏松症;非胃肠道给药(如肝素、低分子肝素)等等。这些缺点限制了上述药物的临床应用,因此研发新的抗凝药物,既能更有效抗凝,又能克服现有药物的缺点一直是该领域的重点和难点。近年来随着对凝血的潜在分子机制的更多了解、重组DNA技术的进步、药物化学合成技术的提高等,已经加速了抗凝新药的研究步伐,诞生了一些抗凝新药。凝血酶直接抑制剂(direct thrombin inhibitor,DTI)和Xa因子(FXa)抑制剂是其中最具希望和代表性的抗凝新药,成为近年来研究的热点。 1 抗凝剂的优点和缺点 1.1 凝血活酶ufh UFH广泛应用于防治血栓栓塞性疾病、弥漫性血管内凝血的早期治疗及体外抗凝。主要通过催化抗凝血酶(AT)和/或肝素辅因子Ⅱ起作用。静脉注射可即刻发挥抗凝作用是它的最大优点。但它是一种间接的非选择性凝血因子抑制剂,药效学活性无法预测,主要不良反应是出血,多由过量所致,轻者皮肤黏膜出血,重者可致胃肠道甚至颅内出血,应立即停用UFH,同时给予拮抗剂鱼精蛋白中和,所以使用过程中需实验室监测,以使活化部分凝血活酶时间(APPT)延长至正常对照值的1.5~2.5倍为宜。其他尚有肝素相关性血小板减少(HIT)、骨质疏松、嗜酸性粒细胞增多等。UFH不能抑制已经与血块结合的凝血酶,胃肠道外途径给药也给患者带来不便。 1.2 ufh的药物特性 LMWH是由UFH裂解和纯化后得到的低分子量肝素(相对分子质量2 000~10 000)组成的混合物。LMWH和UFH比较具有更好的药效学和药动学特性。目前绝大多数UFH的适应症可用LMWH取代,一般不需要监测来调整剂量。LMWH的主要不良反应有出血、注射部位淤点和淤斑等,一般不需特殊处理,LMWH减量即可,严重者可用拮抗剂鱼精蛋白中和。此外,LM-WH也不能抑制已经与血块结合的凝血酶,仍有引起血小板减少和骨质疏松的危险,胃肠道外给药同样给患者带来不便。 1.3 抗凝剂的使用效果 华法林是过去惟一的口服抗凝剂,目前仍是静脉血栓栓塞症(VET)一级和二级预防的标准治疗药物。华法林为香豆类口服抗凝剂,通过干扰肝脏合成依赖于维生素K的凝血因子(II,VII,IX,X)从而抑制血液凝固。华法林主要不良反应是出血,如皮肤出血、鼻衄、牙龈出血、胃肠道出血等,重者可有脑出血。需监测以调整剂量,一般INR2~3为宜,治疗窗口狭窄。起效慢,用药后20~30 h显效,3~5 d后达最大抗凝效果。消除也慢,停药后抗凝作用可持续4~5 d。华法林抗凝作用受食物因素影响,与其他药物有相互作用。 2 药物相互作用 鉴于传统抗凝剂的缺点,有必要发展新型抗凝剂。理想的抗凝剂应具备以下特征:抗凝效果好;安全度高;特异性强;其药效学与药动学可预测;迅速起效及消除;固定剂量;有效治疗窗口宽;无需监测;口服途径给药;不与食物和其他药物相互作用;为合成药以避免可能的污染。 3 凝血酶抑制剂的作用机制 要研发满足以上条件的抗凝剂存在巨大挑战。人们把目标瞄准了凝血级联反应的各个环节。如凝血酶直接抑制剂(DTI);FXa抑制剂;还有抑制IXa因子,Vlla-组织因子复合物,Va-Vllla因子复合物等。迄今为止,研究表明FXa抑制剂和DTI是最具前途的新型抗凝剂。 3.1 其他抗凝药物的应用 凝血酶是在凝血过程中起到关键性作用的酶,通过特异性水解血纤维蛋白原为纤维蛋白而发挥凝血作用。而DTI是一组不需要辅助因子参与直接抑制凝血酶活性的小分子,其既能抑制游离的也能抑制与血凝块结合的凝血酶。而且,它们不与血浆蛋白结合,使其药效学及药动学特征具有可预测性。它们不与血小板第4因子(PF4)发生中和反应,因而无血小板减少的危险。它们不仅有抗凝血功能,还能抑制血小板的活化。因此从理论上讲,DTI与其他抗凝药相比,其药理作用及药动学特点更优越。水蛭素(hirudin)是第一个用于临床的DTI,它与凝血酶发生不可逆结合,因而其抗凝作用比肝素更有效,但出血风险也比肝素高。其他的DTI包括比伐卢定(bivalirudin)和阿加曲班(argatroban),它们与凝血酶发生可逆