治疗性单克隆抗体药物的研究进展.docxVIP

治疗性单克隆抗体药物的研究进展 自1976年发表混合肿瘤技术以来，生物、遗传、蛋白质工程和细胞科学等基础科学的进步，以及生物技术、制药、工业制药等应用科学的进步促进了单克隆抗体药物的快速发展。1986年,第一个治疗性单克隆抗体药物muromonab-CD3(OKT3)经 FDA批准上市,此后治疗性单抗经历了鼠源单抗、人鼠嵌合单抗、人源化单抗、全人源单抗4个发展阶段,到2012年共有29种治疗性单抗药物经FDA批准上市销售。 如今,治疗性单抗药物经历了市场和时间的考验,已经成为生物医药的最重要组成部分,在疾病治疗上具有广阔的应用前景,成功用于治疗肿瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病和移植排斥反应等多种疾病。治疗性单抗的安全性和有效性很大程度上由其作用的靶点决定,上市和在研的单抗药物有些靶向相同的靶点,有些有自己独特的作用靶点,新的作用靶点也在不断地出现。随着研究深入、技术进步,治疗性单抗药物呈现出旺盛的发展势头。 1 单克隆抗剂的全球治疗 1.1 治疗性单抗retestp-3d 截至2012年底已有29种治疗性单克隆抗体药物通过FDA审批并正在上市销售(表1,按照审批通过时间顺序排序)[本文中的治疗性单克隆抗体药物是指结构中含有抗体可变区(Fv区)的分子,只含有Fc区的分子(如依那西普,etanercept)并未统计在内]。其中一个于2012年6月通过FDA审批:帕妥珠单抗(Pertuzumab)用于治疗HER-2阳性晚期乳腺癌。它被称作“HER二聚化抑制剂”,与HER-2受体胞外结构域II区结合,抑制HER二聚体的形成,阻断信号转导通路。另一个于2012年12月由FDA审批通过:瑞西巴库(Raxibacumab),用于预防和治疗炭疽感染,瑞西巴库为全人源单抗,用于治疗吸入性炭疽病,吸入性炭疽病由吸入炭疽杆菌芽胞引起感染,炭疽杆菌产生的毒素会引起大范围不可逆组织损伤和死亡,瑞西巴库能中和这种毒素。 3个通过FDA审批的治疗性单抗药物并未列于表1,它们已经在市场中止销售或撤回:由于商业原因停止销售的达利珠单抗(daclizumab);由于安全问题撤回的吉姆单抗(gemtuzumab ozogamicin)和依法利珠单抗(efalizumab)。此外,有报道称muromonab-CD3由于销售额过低也有可能停止市场销售。 (续表1) 1.2 单抗药物的种类 为了降低单抗药物的免疫原性并提高疗效,单抗药物从最初的全鼠源逐渐向人源发展。人鼠嵌合抗体药物使用鼠源可变区(fragment variable,Fv),其通用名后缀为ximab,阿昔单抗(Abciximab)作为第一个嵌合抗体于1997年投放市场;人源化抗体使用鼠互补决定区(complementarity determining regions,CDR),其通用名后缀为zumab,帕利珠单抗(Palivizumab)作为第一个人源化抗体于1998年上市;全人源单抗的通用名后缀则为umab,阿达木单抗(Adalimumab)作为全球第一个全人源抗体于2002年上市。通用名包含了单抗药物的分子性质和靶点等特有信息,更多细节和通用名的具体列表可参见世界卫生组织发布的报告。表1所列的29种单抗药物中,7种为嵌合抗体,9种为人源化抗体,10种为全人源抗体,其余3种为鼠源抗体。只有3种为Fab抗体,其余均为全长的IgG。 截至2011年,超过1000种抗体药物正在欧盟或者美国进行临床试验,其中约164种处于临床III期试验。这些抗体药物中,有55种为全人源抗体(34%),88种为人源化抗体(54%),21种为嵌合抗体(13%),没有鼠源抗体。可以看到由于抗体的异源性所导致的免疫原性问题,严重影响其安全性与疗效,在研的鼠源和嵌合抗体的数量明显下降,占据主流的为全人源和人源化抗体,尤其是全人源抗体呈现出快速的发展趋势。 1.3 治疗性单抗药物 特异性和有效性是治疗性单抗药物优于其他药物最明显的特征:与其他药物的作用原理不同,治疗性单抗药物通常针对特定的单一抗原表位,具有高度的特异性。抗肿瘤抗体药物的研究表明,其特异性主要表现为特异性结合、选择性杀伤靶细胞、体内靶向性分布以及具有更强的疗效。另一方面,治疗性单抗药物经过三十多年的不断发展和完善,其临床有效性明显优于其他药物种类,很多传统医药无法处理的遗传性和后天病理性的代谢、免疫、内分泌、心血管等疾病通过该类药物能够获得有效治疗,越来越为人们所认识和接受。同时,单抗药物还具有其他一些优点,如市场回报率高,市场潜力巨大等。2011年全球治疗性单抗药物以567.6亿美元的销售额继续领跑全球药品市场,同比增加20%,其中9个单克隆抗体药物年销售额超过10亿美元,成为重磅炸弹药物,销售排名前五的治疗性单抗药物依次为:阿达木单抗(Humira)、英夫利昔单抗(