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硫化氢与疾病 20世纪90年代中期，kimu发现了半胱氨酸代谢的气体硫酸（hydrogensulfid，b2s），这可以刺激神经，提高内腺苷酸（cyclicadenonisiemipace，脾脏）的水平，并通过增加受体代理的兴奋性触发来诱导切开海盗的长时间（ltp）。近年来,内源性H2S作为一种新型的神经调节因子和信号传递分子,正在受到广泛的关注。Zhao等在体内和体外研究中发现,H2S可能通过作用于血管平滑肌KATP通道,实现对血管的扩张作用。Geng等研究证实KATP通道抑制剂格列苯脲(glibenclamide)能够减轻硫氢化钠(NaHS)引起的低血压反应。当去除血管内皮后, H2S所诱导的最大舒张效应并没有改变,但H2S浓度反应曲线向右移动,说明H2S的舒血管效应有赖于内皮调节机理。 1 基因组织cse 内源性H2S由多种酶催化、降解生成,主要包括胱硫醚-β-合成酶(cystanthionine-β-synthetase,CBS)、胱硫醚-γ-裂解酶(cystanthionine-γ-lyase,CSE)、半胱氨酸氨基转移酶(cysteine aminotransferase)。CBS和CSE的分布具有组织特异性,人体内CBS在神经系统占主导作用,CSE则多分布于肺动脉、主动脉、肠系膜动脉、尾动脉、门静脉等血管的管壁组织和心肌组织中,在回肠、肝脏以及肾脏则同时存在CBS和CSE。DL-炔丙基甘氨酸(DL-propargylglycine,PAG)是CSE不可逆抑制剂,低浓度PAG就可以明显地降低门静脉和胸主动脉生成H2S。氨基氧乙酸(aminooxoacetic acid,AOA)是CBS的抑制剂,但其抑制作用却是可逆的。H2S可以在体内大部分组织中生成,其中产出率高的组织包括脑、心血管、肝脏和肾脏。L-半胱氨酸是H2S生成的惟一底物。H2S在体内可能有2种存在形式: 1/3以气体H2S形式存在,2/3以NaHS形式存在。这样,既保证了H2S在体内的稳定性,而且不改变内环境的pH值,H2S可不依赖于膜受体自由穿过膜结构。 2 2s和疾病 2.1 外源性hs和cse的作用 Zhao等研究表明,一氧化氮(nitric oxide,NO)能够激活cAMP通道,增强血管平滑肌产生H2S,而腹腔注射PAG能够有效地抑制肝脏、主动脉、回肠等组织产生H2S,并且能明显地升高血压。H2S作用效果类似于吡那地尔(一种KATP通道激动剂),表明H2S是通过兴奋KATP通道、增加KATP通道电流,使细胞膜出现超级化,进而介导平滑肌舒张,这证明了H2S是迄今为止发现的惟一的内源性血管平滑肌KATP通道开放剂,而应用格列苯脲可以剂量依赖性地抑制H2S的舒血管效应。Zhao等在研究中还发现,内源性H2S的产生及其生理作用,包括膜的超极化和平滑肌细胞的舒张作用,使得这种气体成为NO和一氧化碳(carbon monoxide, CO)气体信号分子家族中的重要一员。外源性H2S或CSE的过度表达增加了人主动脉平滑肌信号调节激酶(ERK)和P53有丝分裂原活性蛋白激酶的活性,其中ERK的作用最为重要,可以明显地抑制H2S介导的凋亡。Bhatia研究发现,在心血管系统中CSE是H2S形成的关键酶。张清友等研究发现,随着低氧性肺动脉高压的形成,血浆CO含量及各级肺动脉平滑肌细胞血红素氧合酶-1(aminooxoacetic acid-1,HO-1)基因及其蛋白表达水平均升高,而血浆H2S含量则下降,给予外源性H2S则使肺动脉压下降; 而给予CSE抑制剂,则使肺动脉压进一步升高。 陈晓波等研究发现,低氧时肺动脉平滑肌细胞凋亡减少, H2S可以通过增加HO-1基因转录水平提高HO-1蛋白表达,发挥其对CO/HO-1的促进作用,从而抑制低氧时肺动脉高压的形成,调节肺血管结构的重建。在自发性高血压大鼠中,CSE mRNA表达下调,CSE活性抑制了31.2%,血浆H2S浓度降低了50%,当给予CSE抑制剂后,收缩压明显增加,而给予外源性H2S可显著降低高血压大鼠的血压,增加血管舒张反应,并抑制平滑肌细胞增殖。Ali等研究发现,使用NaHS和硝普钠(sodium nitroprusside,SNP)或共同作用或单独作用于苯肾上腺素预处理麻醉状态大鼠的主动脉环,血压测量结果显示明显不同,高浓度NaHS可直接扩张主动脉环,而低浓度NaHS则明显地提高大鼠的平均动脉压,H2S和NO共同反应时可能形成亚硝基硫醇,其呈现出轻度或不产生血管扩张活性,这显示了内源性H2S的新作用,即在体内和体外可以通过调节血管NO的生成来调节血管的张力。Webb等用不同浓度H2S作用于人胸廓内动脉,得出了同样的结论,即高浓度H2S可以扩张苯肾上腺素预处理的人胸廓内动脉,但低浓度H2S却可引起收缩作