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神经病理性疼痛模型研究进展 国际疼痛研究会（npp）将戏剧理性疼痛定义为由外部或中枢神经系统的直接损伤和功能障碍引起的疼痛。它属于一种慢性疼痛, 疼痛表现为自发性疼痛 (Spontaneous pain) , 痛觉过敏 (Hyperalgesia) , 异常疼痛 (Allodynia) 和感觉异常等临床特征, 人群发生率超过1%。由于病因多种多样, 发病机制较为复杂, 属于难治性疾病。近年来, 随着神经痛动物模型的建立和完善以及相关学科 (生理学、分子生物学、药理学、临床治疗学等) 迅速发展, 特别是分子生物学, 基因治疗学先进技术的发展, 对该疾病发病机制的认识越来越深入, 为今后研究开发新型安全有效的抗NPP镇痛药奠定了坚实的理论基础。目前, 有关NPP发病机制的探索, 新的药物作用靶标以及新型的有效防治药物的寻找, 为目前重要的研究方向。本文针对NPP研究模型、发病机制和药物治疗依次阐述。 1 神经损伤的临床特征 目前多采用神经损伤的动物模型, 包括外周神经损伤和中枢神经损伤模型。由于临床上中枢与外周神经损伤的致伤因素多样, 伤情伤类复杂, 因此, 实验性中枢与外周神经损伤的动物模型也只能从一定角度, 一定侧面, 一定程度反应其临床的实际。各种动物模型疼痛发生机制不同, 模拟的临床症状也不一样。理想的神经损伤动物模型不仅要反映人类神经源性损伤的症状和感觉变化, 而且模型必须能够引起可靠的行为学和功能性痛觉变化以反映相应部位的持续性高痛敏或疼痛, 并且能够引起与疼痛行为和功能变化相关的神经化学和神经生理学变化。其中坐骨神经慢性压迫性损伤模型 (Chronic constriction injury of the sciatic nerve, CCI) , 坐骨神经部分结扎模型 (Partial sciatic nerve ligation model, PSL) , L5/L6脊髓神经结扎模型 (L5/L6 spinal nerve ligation model, SNL) 这3种动物模型为目前国际上常用的外周神经性疼痛模型。 1.1 材料一:从“左、右”到“骨神经” 该模型多用于模拟肿瘤压迫, 重金属离子中毒, 缺氧或代谢异常等诱发的神经病理性慢性痛的研究以及用于模拟临床慢性神经压迫性损伤, 如卡压性神经病变和椎间盘突出导致的神经根刺激症状。操作方法:沿坐骨神经切迹作一切口, 充分暴露出大鼠坐骨神经干, 用4-0铬制羊肠线在大鼠股骨中部水平松弛结扎坐骨神经 (左侧或者右侧) , 结扎强度以引起小腿肌肉轻度颤动反应为宜。术后第五~七天开始出现痛反应, 10~14 d 达高峰, 持续2 个月后痛反应消失。用该方法复制出的大鼠疼痛模型表现为自发痛 (自发抬起损伤肢体, 时而舔足、咬足或甩足、避免损伤侧的负重) 、轻度或中度的自残现象。动物损伤足对热辐射爪退缩阈值明显下降, 提示有热痛敏;用von frey (0.4~2.0 g) 和冷刺激 (0~4 ℃) 检测, 损伤足对机械和冷刺激反应次数显著增多, 提示有机械痛敏、异常痛敏和冷痛敏。 该手术操作较简单, 创伤小, 并发症少, 动物存活率高, 模型制作成功率高。通过轻度结扎坐骨神经, 使粗的有髓鞘神经纤维选择性损伤, 而保留大部分传递疼痛的无髓鞘C类纤维。该模型有其缺点:由于铬肠线结扎的松紧度完全取决于实验操作, 可影响疼痛产生的强弱, 甚至会导致该侧后肢瘫痪, 所以该模型产生疼痛的反应具有较大的变异性。CCI模型不仅在机械痛而且在热痛上其敏感性均增加, 说明它具有神经病理性疼痛和炎性疼痛双重成分。 1.2 坐骨神经的热痛行为 这是一种与CCI模型相似的神经病理痛模型。麻醉及无菌操作下, 在股段高位暴露大鼠坐骨神经, 将一条8-0号硅化丝线缝入神经干内, 使神经的背侧1/3~1/2被收在线套内, 然后扎紧线套。PSL的不同之处在于疼痛相关行为出现比较早, 该模型也有抬足、舔足等自发痛行为表现, 但无自噬伤肢行为, 动物损伤肢体有对辐射热刺激和CO2激光照射敏感的热痛敏、对von frey纤维刺激敏感的异常机械痛敏。由于这一水平支配外周区域的神经纤维在坐骨神经中是随机分布的, 不会造成特定区域的感觉丧失, 且损伤纤维之定量也无法确知。因此, 难以确定哪段脊髓节段损伤最为严重, 其重复性和定量分析较差。该模型模拟外周神经损伤后的烧灼痛, 多用于同节段内的损伤神经元及正常神经元之间活动的相互影响的研究。 1.3 术后大鼠骨髓炎反应模型 1992年, Chung等人成功制作的一种在脊髓水平切断神经传导的模型。该模型结扎部位和结扎强度变异小, 动物个体差异仅来自于动物的生物学变异, 尽可能的排除了实验误差;脊髓损伤和非损伤节段完全分开, 有利于对比研究损伤和非损伤脊髓节段的初级传入是