化学制药生产工艺条件的探索—影响化学反应及产品质量的工艺条件.pptx

;主要内容;探讨药物工艺研究中的实践及其有关理论，需要研究反应物分子到生成物分子的变革及其过程。 反应过程的内因（物质的性能） 反应过程的外因（反应条件） 合成药物工艺研究需要探索化学反应条件对反应物所起作用的规律性。只有对化学反应的内因和外因，以及它们之间的相互关系深入了解后，才能正确地将两者统一起来考虑，才有可能获得最佳的工艺。;一、 反应物的配料比与浓度;;;（2）双分子反应 当两分子碰撞时相互作用而发生的反应称为双分子反应，也即二级反应。反应速度与反应物的乘积（相当于二次方）成正比。;（3）零级反应 若反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它因素影响的反应为零级反应，其反应速度为常数。 ;;;;;二、加料次序;; 在巴比妥生产中的乙基化反应中，除配料比中溴乙烷的用量要超过理论量10%以上外，加料次序对乙基化反应至关重要。;三、反应时间与终点控制;1.薄层色谱法;2.高效液相色谱（HPLC）法;3.气相色谱（GC）法 ;4.纸色谱法 ; 以反应物或生成物的物理性质判断反应终点?。根据反应现象，若反应物或产物的物理性质发生明显变化，可以此作为反应终点监控的依据，判断反应终点。如密度、溶解度、结晶形态。 如催化氢化反应一般以吸氢量来控制反应终点，当氢气吸收达到理论量时,氢气压强不再下降或下降速度很慢，即表示反应已达到终点。;注意：;四、反应温度和压强;;温度T对k的影晌： Ｔ稍有变化，k有较大变化，尤其Ｅa较大时其变化更明显。（１）升高温度更有利于Ｅa较大的反应进行；（２）一个反应在低温时速率随温度变化比在高温时显著得多。 如由实验测得某一反应在一系列不同温度时的k值，以lgk对1/T作图，可得一直线，直线的斜率为－Ｅa/(2.303R)，在纵坐标的截距为lgA，利用直线的斜率，可求反应的Ｅa。;在Ｔ1、T2时，　　　　　　　  ①  ②②－①得：   或;阿仑尼乌??公式圆满解决了两个问题：① Ｔ对速率的影响：Ｅa一定，Ｔ越高， 越大，k越大，速率越大，k与Ｔ呈指数关系，Ｔ稍有变化，k有较大变化② Ｅa对速率的影响：Ｔ一定，Ea越小， 越大，k越大，速率越大。;;四种类型;吸热反应（ΔHo0），T ，K ，有利。 放热反应（ΔHo0）， T ，K ，不利。;2、压强;1、压力影响化学平衡； 2、加压可增加气体在液体中的溶解度或催化剂表面的浓度，促进反应进行； 3、加压可提高反应物或溶剂的沸点，提高反应温度，缩短反应时间。;五、溶剂;2.溶剂的分类;按是否含有易取代的氢原子：;介电常数15 极性溶剂；介电常数15 非极性溶剂（惰性溶剂） 非质子性极性溶剂：醚类、酮类、卤素化合物、硝基烷类、苯系、酰胺系等等 惰性溶剂：脂肪烃类（正己烷、环己烷、石油醚）;;;例2 苯酚与乙酰氯进行Friedel－Crafts反应，在硝基苯溶剂中，产物主要是对位取代物。若在二硫化碳中反应，产物主要是邻位取代产物。 ;; 溶剂极性的不同影响了化合物酮型－烯醇型互变异构体系中两种型式的含量，因而也影响产物收率等。 1,3-二羰基化合物存在三种互变异构体：二酮式（A）、顺式－烯醇式（B）、反式－烯醇式（C） 溶剂极性降低，烯醇式含量提高。 ;6、重结晶时溶剂的选择 ;六、催化剂;2、催化剂的基本特性 （1）催化剂能够改变化学反应速率，但它本身不进入化学反应的计量。 （2）催化剂对反应具有特殊的选择性 不同类型的化学反应，有各自适宜的催化剂； 对于同样的反应物系统，应用不同的催化剂，可以获得不同的产物。;;;影响催化剂活性的因素较多： 1)温度 温度对催化剂活性影响很大，温度太低时，催化剂的活性小，反应速度很慢，随着温度上升，反应速度逐渐增大，但达到最大反应速度后，又开始降低。绝大多数催化剂都有活性温度范围。;2)助催化剂 在制备催化剂时，往往加入少量物质（10%），这种物质对反应的活性很小，但却能显著提高催化剂活性、稳定性或选择性。 合成氨的Fe催化剂，加入45％三氧化二铝、1～2％氧化钾和1％氧化铜作为助催化剂，可使Fe催化剂活性显著提高。 ;3)载体（担体）