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硫酸氢氯吡格雷合成工艺改进 硫酸氢氯仿（1）被称为c-i-（2-氯苯基）-6，7-二羟基吡啶-5（4h）-硫酸氢盐。是新一代的血小板聚集剂。主要用于动脉粥状硬化、急性冠状动脉综合征和动脉内支架的预防。 植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。由法国Sanofi-Aventis公司研制, 1998年在英国和美国上市,2001年8月在中国上市。 关于1的合成路线的文献报道很多,主要有以下3条思路:(1)先合成后拆分,总收率约40%,工艺繁琐,最后进行拆分,成本较高,不易实现工业化;(2)先缩合后环合,总收率约50%,反应时间较长(40 h),且终产物1易外消旋化;(3)先拆分后合成,文献报道了用手性原料(R)-邻氯扁桃酸为起始原料合成氯吡格雷,此方法使用手性原料,价格比较贵。 本研究以方法(3)为基础进行了改进。首先,传统工艺是用硫酸催化酯化,反应时间长,收率88%,纯度95%。本研究用邻氯苯甘氨酸(5)经氯化亚砜催化酯化得到邻氯苯甘氨酸甲酯(6),使产物收率提高到95%左右,纯度提高到99%以上;其次,6与L-(+)酒石酸成盐,得到(S)-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐(7),在拆分过程中,优化反应条件,加入催化剂,使邻氯苯甘氨酸甲酯动态拆分收率超过50%,母液回收利用,拆分收率90%以上;第三,研究了2-氯苯基-2-噻吩乙胺基乙酸甲酯盐酸盐(8)的合成新方法,以往是用对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯与(S)-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯反应得到,而本文直接用对甲苯磺噻吩-2-乙酯与(S)-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯L-(+)-酒石酸盐反应制备得到该中间体,保证了产物的旋光纯度;第四,合成2-氯苯基-2-噻吩乙胺基乙酸甲酯盐酸盐步骤中加入助溶剂正己烷,收率从60%提高到了80%以上。合成化合物1的路线见图1。 1 材料表面 1.1 主要化学成分 噻吩-2-乙醇(2)(湖北巨龙堂生物科技公司,纯度99%);对甲苯磺酰氯(3)(日照力德士化工公司,纯度99%);邻氯苯甘氨酸(5)(浙江燎原药业公司,纯度90%);L-(+)-酒石酸(上海华美化工公司,98%);无水甲醇、氯化亚砜、甲苯、二氯甲烷、氨水、丙酮、无水硫酸钠、浓盐酸、37%甲醛、碳酸钾、乙酸乙酯、碳酸钠均为化学纯;苯甲醛、正己烷为分析纯。 1.2 b自动旋光仪 JJ-1增力电动搅拌器(江苏金坛江南仪器厂);W Z Z-2 B自动旋光仪(上海精密科学仪器有限公司);Agilent1100高效液相色谱仪(安捷伦);DPX-400型超导核磁共振谱仪(瑞士Bruker公司);XT4A数字熔点仪(北京科仪电光仪器厂)。 2 方法 2.1 h-nmr500hm,cdcl3的合成 根据文献操作,用2(16.4 g,0.086 mol)投料,冰水冷却后缓慢滴加3(10 g,0.078 mol)与二氯乙烷混合液。滴毕,缓慢升温至20~25℃,反应至2反应完全(TLC检测)。反应完毕后,加入水,二氯乙烷,搅拌洗涤10 min后静置分层。减压蒸除二氯乙烷,得到淡黄色液体4(19.8 g,99.1%)(文献:收率96%),1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.75(2H,d),7.33(2H,d),7.14(1H,m),6.89(1H,m),6.8(1H,m),4.22(2H,t),3.15(2H,t),2.45(3H,s)。MS(m/z):281(M+)直接投下一步反应。 2.2 甲苯和二氯甲烷的合成hplc 5(50 g,0.27 mol)、200 mL无水甲醇加至500 mL三颈瓶中,缓慢滴加氯化亚砜(35.34 g,0.296 mol),60~65℃反应10 h后,除去甲醇,加入甲苯(125 mL×4)和水(300 mL×4),萃取,合并水层,加入100 mL二氯甲烷,用氨水调至p H 7.0,分液得有机层,蒸除二氯甲烷,得到无色微黄透明液体6(48.5 g,93.5%),纯度99.2%(HPLC归一法),(文献值:收率90%),1H-NMR(500 MHz,CDCl3)δ:7.02(1H,m),7.0 1(1 H,m),7.1 5(1 H,m),7.0 0(1 H,m),4.74(1H,m),2.00(2H,s),3.67(3H,s)。MS(m/z):180(M+)直接用于下一步。 2.3 丙酮-丙酮法收率的测定 L-(+)-酒石酸(6.6 g,0.044 mol)、64 mL无水甲醇、5 mL水加至100 mL三颈瓶中,室温下搅拌至全部溶解,加入0.3 mL苯甲醛,搅拌下滴加6(8.0 g,0.4 0 m o l)的丙酮溶液1 6 m L,逐渐析出白色固体,升温至回流,搅拌20 h,冷却至20℃左右,搅拌1 h,析出白色固体,抽滤,干燥得固体7(10.72 g,78%),母液回收利用,拆