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[一文读懂] EGFR 医脉通整理，转载请务必注明出处。 文章节选自 CSCO 教育文集作者：张秋怡 周清 近十年来， 分子靶向治疗在具有驱动基因的晚期非小细胞肺癌 （non-small-cell lung cancer，NSCLC）患者中取得显著疗效， 其中，最具代表性的是针对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）的靶向治疗。 EGFR 是HER/ErbB 家族重要成员，它广泛分布于人体各类组织的细胞膜上，其结构分为胞外区、跨膜区及胞内区，当 EGFR 受体受到相应配体的作用后，可诱导受体形成同型或者异型二聚体，引起胞外结构发生构象变化，进而激活胞内区酪氨酸激酶，使其残基磷酸化，进一步激活下游信号通路，如 MARK 通路及 PI3K 通路等，最终导致肿瘤发生一系列生物学行为， 如肿瘤的发生发展、增殖、侵袭及转移等。 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine-kinase-inhibitor，TKI）是一种小分子 EGFR抑制剂，它们通过内源性配体竞争性结合 EGFR，抑制酪氨酸激酶的活化，进而阻断 EGFR 信号通路，最终产生抑制肿瘤细胞的增殖、转移并促进肿瘤细胞发生凋亡等一系列生物学效应。 EGFR 激酶区活化突变是 EGFR-TKI 的最重要的疗效预测因子，EGFR 突变主要发生在 18~21 号外显子，其中 19 号外显 子的缺失突变和 21 号外显子的 L858R 点突变是最常见的EGFR 突变亚型，占所有突变类型的 90%，称为 EGFR 基因的敏感突变。 第一代 EGFR-TKIs:EGFR 突变患者的治疗基石IPASS研究是一项比较吉非替尼和含铂双药方案在肺腺癌 中疗效的Ⅲ期临床随机对照临床试验，此研究首次证明EGFR 突变状态是肺癌患者对吉非替尼疗效的强预测因子， 奠定了肺癌分子靶向治疗的基石。 随后，多项大型Ⅲ期随机对照临床研究如 First-SIGNAL、WJT0G3405、NEJ002、OPTIMAL、ENSURE 和 EURTAC相 继证实，存在 EGFR 突变的肺癌患者接受 EGFR-TKIs 疗效显著优于传统化疗，一线治疗的中位 PFS 可达 9~13 个月， 客观缓解率（objective response rate，ORR）为 60%~85%， 且不良反应及生活质量要显著优于化疗（表 1）。 因此，一代 EGFR-TKI 已成为伴 EGFR 基因敏感突变阳性晚期非小细胞肺癌的标准一线治疗。 表 1 一代 EGFR-TKI 治疗EGFR 突变阳性患者的经典临床研究 目前，国内的一代EGFR-TKI 主要包括吉非替尼、厄洛替尼以及埃克替尼。吉非替尼于 2005 年中国上市，随即厄洛替尼、埃克替尼分别于 2007 年、2011 年在中国上市。总而言之，一代 EGFR-TKI 冶疗初期的 EGFR 基因突变阳性患者，ORR 及PFS 均显著优于标准化疗。而关于一代EGFR-TKI 的研究均提示，三种靶向药物的疗效相似，但吉非替尼皮疹的发生率较低。 第 二代EGFR-TKI：细化 EGFR 突变亚型阿法替尼是第二代的靶向治疗药物，是针对 ErbB 家族的不可逆性阻滞剂，其可以选择且有效地阻滞 ErbB 家族受体（如 EGFR，HER2， HER4）的信号传导以及 ErbB 的磷酸转移。与可逆性的 EGFR酪氨酸激酶抑制剂（如吉非替尼和厄洛替尼）不同，二代EGFR-TKI 能与 ErbB 受体网络形成共价结合，不可逆的、完全中断信号传导，从而带来持续且广谱的抗有丝分裂活性。 虽然在一代 EGFR-TKI 中，EGFR 基因突变阳性患者可从中获得约 10 个月的中位缓解时间，但其获得性耐药问题仍有待解决，其最重要的分子机制是发生在 EGFR 基因 20 号外显子发生 T790M 二次突变。而阿法替尼与 ErbB 家族受体不可逆结合的特性理论上会在一定程度上克服由 T790M 突变导致的获得性耐药。 除了阿法替尼外，达克替尼 （Dacomitinib）也是第二代 EGFR-TKI 中的另一代表性药物。第二代EGFR-TKI 再次验证了EGFR-TKI 相比标准化疗的优势，同时细化了EGFR 基因突变不同类型间的疗效差异，药物疗效似乎比一代药物更优，但在克服获得性耐药上却不尽如人意，毒副反应更加令人堪忧，其未来能否在一线中取代第一代 EGFR-TKI 的地位，仍需拭目以待。 第三代 EGFR-TKIs:克服 T790M 耐药尽管一代、二代分子靶向药物都获得显著延长的中位缓解时间，但绝大部分患者最终会产 生耐药，其中出现 T790M 二次突变占了所有耐药机制的 50%~60%。第三代 EGFR-TKI 是一种高度选择性、有效对抗EGFR-TKI 获得性