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中药多组分pk-pd结合模型应用研究思路与方法探讨 目前，中医复方多组复合制剂的物质基础、体内过程、生物效应和相关研究还没有形成一个相对成熟的概念。主要原因如下：（1）由于中医复方体系的复杂性，原研究成果仅通过组的分离或组成的分离，而不是高流量筛选，因此无法获得复杂的研究思路。（2）中药复方中的每种活性物质经历了吸收、分布、代谢和排泄的过程。每个活性物质的内部过程机制、影响因素和组成之间的互动非常复杂。（3）药物的活性表达及其机制存在着现代多指标效应与中医传统辩证法相关的研究方面的困难。 PK-PD相关性研究是在药代动力学与药效动力学研究基础上,应用特定关联性分析方法所建立的相关性研究。本文在综合分析有关PK-PD结合模型应用研究的文献基础上,探索性提出在中医药理论指导下,开展中药多组分网络靶点效应PK-PD结合模型应用研究,为中药多组分PK-PD研究提供参考。 一、 基于药代动力学与化合物计算的中药复方优化 自Sheiner等于1979年提出作用于效应室的药代动力学-药效动力学结合模型(Integrated PK-PD model)以来,该研究方法被广泛应用于化学药物理论研究及临床应用领域,研究内容涵盖了药物的体内代谢过程、药物与酶的对应关系和相互作用、药物的毒副作用、耐受性与致敏性研究、立体异构体药物比较等众多方面。PK-PD结合模型能够将体内药物动力学与药效量化指标的动力学过程进行有机整合,更科学地揭示药物剂量、作用时间与机体的效应关系,有助于全面、准确地了解药物效应随剂量(或浓度)及时间的变化规律。 PK-PD结合模型在中药多组分研究领域的应用目前主要开展了中药复方主要活性成分与主要生物效应之间的PK-PD相关性研究,常采用的结合模型有血药浓度与药理效应结合模型和血药浓度与毒理效应结合模型。例如,杜力军等选取黄芩苷、小檗碱和蛇床子素作为复方中黄芩、黄连、独活的代表性成分,利用PK-PD结合模型分析三者代谢过程与发热大鼠体温变化的关系,结果表明,体温下降与黄芩苷的血药浓度变化呈正相关,故认为黄芩苷可作为该复方解热作用的指标性成分,将其药代动力学过程与降体温效应的动力学过程联合分析可以反映复方的PK-PD特征。周莉玲等用血药浓度与毒理效应建立PK-PD模型分别对青藤碱制剂、丁公藤注射液进行药代动力学相关性研究,提示血药浓度法与毒理效应法的测定结果在一定时间范围内具有相关性。 中药活性成分群的构成及其血药浓度与中药多组分网络药理中特定途径、环节或靶点的效应具有相关性,因此,研究建立中药活性成分的药代动力学与效应动力学相关性应该具有较好的预期结果。但是由于上述过程的复杂性,导致现有的研究报告并不能较好地反映其相关性。例如,在有关脑血管药金森脑泰粉针剂(Natural cerebral nutrition,CBN)的研究中,以葛根素和人参皂苷Rg1为代表成分,分析二者的PK过程与抗血小板聚集、抑制丙二醛(MDA)生成等药理作用的关系,并未观察到明显的全程相关性。 目前中药多组分PK-PD研究大多局限于单一成分的PK与复方药理效应的PD之间“点-系统”的研究,而且由于中药效应的多样性,导致PD指标选择的科学性与合理性也存在问题,可见,虽然以主要活性成分的药代动力学结合全方的药效动力学来探讨中药多组分的PK-PD特性具有一定的可行性,但只有在谨慎选择了合理的测试成分及效应指标的前提下,拟合模型才有可能成功。因此,建立与中药多组分特点相适应的活性成分群与网络靶点药效学之间的∑PK-∑PD结合模型,即“系统-系统”的研究方法才能较好地把握中药多组分作用的整体特征。 二、 药代动力学研究 针对中药多组分复杂的成分组成和效应作用,如何建立有中医药特色的指标性成分和指标性效应体系?如何综合多指标、多效应进行PK和PD研究?PK和PD又怎样进行模型拟合……是进行中药多组分PK-PD结合模型研究需要解决的问题。 1. 中药多组分回收率 中药多组分的药效是多种活性成分集群组合并发生相互作用、药物与机体相互作用所产生的综合效应,仅用中药多组分中效应明确的某一个或某几个成分来代表全方进行PK-PD研究所获得的资料只能说明主要活性成分的PK-PD特点,未能完整地反映中药多组分的体内过程。采取适宜的研究方法,科学界定中药复方效应物质基础是中药复方PK-PD研究的前提,常用的研究思路与方法有以下几种。 (1) 物质组学研究 中药多组分化学物质组学是在中药复方配伍理论指导下采取从整体到部分、自上而下、逐层递进的策略,通过不同层次化学物质组的化学信息流与多参数生物信息流的相关分析,从药材、组分乃至成分逐步深入地揭示中药多组分的配伍关系,从复方的整体化学物质组中逐步发现和确认有效化学物质组的组成,辨识关键药效成分。目前的研究主要从整体化学物质组、有效化学物质组、