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从病理网络角度反思新药研发 在过去10年中，国际药物开发的成功率显著下降。在进行Ⅱ、Ⅲ期临床试验时,因治疗有效性和安全性这两大问题,导致研发新药失败率达30%。这一趋势导致国际制药工业产值下降。例如,2007年辉瑞公司研发的第1个通过抑制胆固醇酯转移蛋白(CETP)来升高高密度脂蛋白(HDL)的新药托塞匹布(torcetrapib),因在Ⅲ期临床试验中引起死亡率和心血管病发病率上升而立即被FDA终止。在已上市新药中,也不乏发现影响使用的不良反应。例如,他汀类(statins)是风靡世界的调血脂药,有1 000万以上病人使用,这是以体内胆固醇合成关键酶———HMG-Co A还原酶为靶点的抑制剂,但在临床使用中发现,它们会产生一大不良反应———肌病。现通过对线粒体功能的大规模化学解析,发现这一不良反应的主要原因在于其线粒体毒性。2010年后,现上市药物专利将陆续到期,整个制药工业在40年的繁荣后将面临首次衰退。鉴于以上新药研发面临的困难与问题,促使我们反思过去,探讨药物研发新模式。 新药物研发的困惑和考虑 1 采用单因素观察的研究模式 分析发现,上述新药研发失败并不在于技术与条件上的因素,而可归于两大原因:受挫新药主要集中在复杂疾病上,诸如心脑血管疾病、癌症、退变性神经系统疾病和糖尿病等;对这些复杂疾病药物研发的目标是在单一“基因-疾病-药物”研究模式基础上,筛选和设计对精心选择的疾病单一靶点有高选择性的配体。这也是迄今国际上药物研发的主流模式。2 2种不同的生物医药研究哲学理念与研究模式对这些复杂疾病的防治,国际生物医药界付出了巨大努力与代价,但为何屡屡受挫?这引起科学家们反思其所采用的研究策略与哲学指导思想,其核心就是寻求一种与疾病相关的线性途径或因果链,通过干预其中的一环———抑制其一关键酶或阻断其关键受体而产生作用。近20年来,高选择性配体的研发历程因其在临床治疗上较低的有效性和产生未能预期的不良反应,使这种模式受到了质疑。 “单因素观察”是近代实验药理学的一大原则:要证明一个药物的某一作用,必须通过各种对照,来证明所施加单一因素产生的作用。这种单因素观察的研究模式,也是近代生物医学研究的通用模式。这种研究模式对于一些病因单纯的疾病,如感染性疾病,取得了较好的结果,产生了许多重要发现,形成了如今的医药防治体系。但对上述复杂疾病,也采用这种研究模式,则受挫与碰壁自在情理之中。 杨振宁教授曾说过,我们的研究应回到问题的本身。我们必须面对的是复杂疾病在其病理过程中的多因素影响与多组织器官变化。“冰冻三尺,非一日之寒”,在这些病变过程中,必然涉及机体相关信号网络系统与多重靶点的变化。从生物学角度,机体对某一持续性应激刺激的反应和调控,也是逐步从代偿向失代偿转化,相关信号网络产生了适应性病理变化,这种病理网络必然涉及多个关键节点(靶点)。对这种变化,怎么能通过单靶点、单药物干预奏效?采用“单因素观察”这种近代医药研究模式在解决复杂系统、复杂疾病的问题上就显得捉襟见肘、无能为力了。 要对复杂疾病的研究与防治有所突破,就必须使我们在研究的哲学理念(指导思想)和研究方法学上都有一革命性的突破。功能基因组学、蛋白组学、系统生物学和网络药理学的发展,则是代表着这种哲学理念和方法学上的革命,已促使上述近代医药的研究模式向现代生物医药的研究模式转化。如果说近代医药的研究模式是侧重分解:整体→器官(组织)→细胞→受体或通道;现代生物医药的研究模式则是侧重综合:从整个组学、系统、网络的角度,全面考察内外应激因素的影响。前者“分解”研究模式为后者的“综合”模式奠定了基础,可导致后者的飞跃。这种研究模式的革命性转化,可使我们更客观、全面地研究生物系统的正常与否,这必将使我们更科学地研究复杂疾病,并产生防治上的重大突破。 系统生物学揭示:许多复杂疾病,如心血管系统疾病、癌症、退变性神经系统疾病和糖尿病等,都是由许多基因的小缺陷累加,而非少数基因的大缺陷所致。因而,复杂疾病不能通过干预单一靶点而奏效。 近年来多向药理学(polypharmacology)和网络药理学(network pharmacology)的兴起,为困境中的新药研发带来新的光明。多向药理学即是通过基因组学和蛋白组学来理解一个药物在生物体内作用的多靶点性或多重作用。网络药理学是随基因组学、蛋白组学、系统生物学发展应运而生,它是在理解“疾病表型-基因-靶点-药物”相互作用网络的基础上,通过网络分析,来观察药物对病理网络的干预与影响,使研发的新药更接近于疾病的实际情况,从而提高研发的成功率。 基因组学、蛋白组学、系统生物学和网络药理学代表了现代生物医药研究的哲学理念与研究模式,这是对上述近代生物医药研究的哲学理念与研究模式的革命性转变。两者的区别见表1。 “疾病基因靶点药物”网络 2 目前，可