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浅谈农药发酵车间设计 传统发酵是指使用现有方法（如辐射或化学试剂）对微生物或还原微生物生产医药药物的过程。用“传统发酵”生产的原料药通常是小分子产品, 如:抗生素、氨基酸、维生素和糖类。 传统发酵原料药工程发酵车间的一般工艺流程为: 原料药发酵车间在工程设计中要从车间布局、种子制备、发酵罐、接种方式、补料、压缩空气系统及排气系统等方面抓住一些关键要素, 才能使后续的生产更加符合技术先进、节能环保的新要求。 1 生产的火灾危险性类别 大中型发酵车间一般为三层框架结构建筑物, 生产的火灾危险性类别一般为丁类。按照功能可分为配料区、种子及发酵罐区、补料消毒罐区、种子制备区、霉菌及化验区以及其它辅助区域。 1.1 主要设备布置要求 在满足安全、卫生等规范要求下, 充分考虑如下几点: (1) 设备布置按照工艺流程要求, 充分考虑厂房内物料的联系, 并结合辅助厂房的位置, 力求线路最短, 物料走向流畅。 (2) 设备布置尽量按工艺流程顺序分区, 生产类别相同的区域集中布置, 以便管理。 (3) 厂区和车间内的动力设施靠近负荷中心布置, 以减少能耗。 1.2 车间各层高度的确定以及配套管廊和大管道的安装 发酵车间各层层高的确定应遵循的原则:以发酵罐的高度确定三层楼板的标高, 以二级种子罐的高度确定二层楼板的标高, 以发酵罐的电机和检修行车高度确定车间的总高。 车间各层高度按原则初步确定后, 还应进一步核实层高是否与补料消毒罐、配料罐以及液体贮罐等其它较大设备的高度相适宜;另外, 主管廊和大管道的安装也要考虑;如果层高不合适, 可以通过微调发酵罐、种子罐或其它罐体的高径比来调整。 所有罐体上封头和操作面在三层。另外, 考虑到发酵车间一般湿热蒸汽较多, 发酵罐区域经常设天窗用于车间通风。发酵车间一般垂直布置示意图见图1。 1.3 控制室、采集室和生产车间 发酵车间三层为主要操作面, 除了种子罐、发酵罐和补料消毒罐区域外, 还应设有控制室、变频器室、种子组和值班室等辅助房间。控制室应设在视野开阔的区域, 并开设大窗, 便于观察生产区的情况;变频器室用于放置发酵罐为了节能和控制的需要而设置的变频系统。 发酵罐的取样口一般设在车间二层, 因此, 霉菌室和化验室宜设置在该层。为充分利用厂房空间, 配料区一般布置在位于种子罐垂直方位下方的一层区域。发酵车间一般平面布置图见图2。 2 种子组和真菌试验 2.1 种子制备过程 工作菌种的种子制备一般包括两个过程, 即将砂土孢子或冷冻孢子在固体培养基上生产大量孢子的孢子制备过程和在液体培养基中生产大量菌丝的种子制备过程。前者是在种子组完成的;后者是通过种子罐扩大培养完成的。 种子组一般包括:菌种间、培养基准备间、清洗消毒间、接种间、培养间或恒温室等房间。按照《药品生产质量管理规范》 (GMP) 的要求, 培养基准备间和清洗消毒间可在一般环境下进行;接种间在C级洁净环境下设置层流工作台完成接种操作;菌种间、培养间可在D级洁净环境或恒温恒室环境。种子组一般平面布置见图2。 2.2 霉菌区的设置 霉菌化验区域主要负责生产过程中所取发酵液样品的菌丝形态、菌浓、杂菌、有效成分效价、糖氮含量等指标的分析测定。 霉菌区一般包括:准备间、清洗消毒间、接种间和恒温室;化验区一般包括:生测室、仪器室、天平室、镜检室和高温间等。按照GMP的要求, 准备间、清洗消毒间和化验区可在一般环境下进行;接种间需在D级洁净环境下设置层流工作台完成接种操作;恒温室可在D级洁净环境或恒温恒室环境。霉菌化验区域一般平面布置见图2。 3 发酵罐 3.1 罐体 3.1.1 发酵罐及热压工艺设计 根据菌种生理特性和培养基性质, 发酵可分为厌氧固体发酵、厌氧液体发酵、好氧固体发酵及好氧液体发酵。传统发酵原料药大多属于好氧液体发酵。 好氧液体发酵罐的结构要点是: (1) 适宜的高径比 一般情况下, 发酵罐的高径比 (H/D) 一般取1.8~2.8, 常用的为2~2.5。对于细菌发酵罐来说, 高径比宜为2.2~2.5;对于放线菌发酵罐高径比宜为1.8~2.2。容积较小时, 高径比宜取上限, 容积较大时宜取偏下限。 (2) 能够承受一定的压力 发酵罐除了要维持正常培养的罐压, 还要承受设备及培养基灭菌时的蒸汽压力, 一般为压力容器。 (3) 合理的通气搅拌方式 要使通入罐内的无菌空气均匀分布, 加强气液接触效果, 提高氧的利用率;保证发酵液充分混合, 料液浓度均一。 (4) 足够的换热面积 发酵培养基的加热、灭菌、冷却, 以及培养过程中发酵热的及时移除, 都要求设备有足够的换热面积。 (5) 无菌效果的保证 发酵罐材质一般为不锈钢, 内壁有光洁度要求。罐体内件尽量减少死角, 搅拌装置要有严密的轴封, 防止泄漏, 以保证设备能够灭菌彻底。 应用较广泛的好氧液体发酵