病理生理学细胞增殖和凋亡异常与疾病讲稿带习题答案.docxVIP

第十一章 细胞增殖和凋亡异常与疾病 第十一章　细胞增殖和凋亡异常与疾病 1.掌握　细胞增殖、细胞凋亡的概念；细胞凋亡与细胞坏死的差异。 2.熟悉　细胞周期的自身调控，包括细胞周期驱动力量、抑制力量和检查点；细胞凋亡的调控，包括细胞凋亡调控相关的信号及其信号转导通路、基因和酶。 3.了解　细胞外信号对细胞周期的调控；调控细胞凋亡与疾病的防治原则。 第一节　细胞增殖异常与疾病 细胞增殖是指细胞分裂及再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，将遗传信息传给子代，保持物种的延续性和数量的增多。细胞增殖是通过细胞周期实现的。 一、细胞周期的概述 细胞周期或称细胞增殖周期，是指细胞从上次分裂结束到下一次分裂终了的间隔时间或过程。根据细胞的时相特点，细胞周期可分为四个阶段，即G1期（DNA合成前期）、S期（DNA合成期）、G2期（DNA合成后期）和M期（有丝分裂期）。根据细胞的增殖特性可分为三种类型。 1.周期性细胞　也称连续分裂细胞（如表皮细胞和骨髓细胞等）。这种类型的细胞按G1→S→G2→M四个阶段循环，连续运转。其中，最关键的是S期，在此期中细胞进行DNA倍增和染色体复制。周期性细胞始终处于增殖和死亡的动态平衡中，不断地增殖以补充衰老脱落或死亡的细胞，这种更新称为稳态更新。 2. G0期细胞　也称休眠细胞（如肝细胞和肾细胞等）。这一类型的细胞暂时脱离细胞周期，不进行增殖，仅在需要替换损伤或死亡细胞时接受适当刺激才可重新进入细胞周期。G0期细胞在遭受损伤或应激等因素的作用后可返回细胞周期，进行细胞增殖，这种更新称为条件性更新。 3.终端分化细胞　也称不分裂细胞（如神经细胞和心肌细胞等）。一般情况下这些细胞不可逆地脱离细胞周期、丧失增殖能力，完全停止分裂，但仍具有生理功能，然而最近有迹象表明这些细胞在特定条件下能够重新返回细胞周期，恢复增殖能力。 细胞周期的特点：① 单向性：细胞增殖过程只能沿G1→S→G2→M方向推进，不能逆行；② 阶段性：各期细胞形态和代谢特点有明显差异；③ 检查点：各时相交叉处存在检查点；④ 细胞微环境：细胞周期受细胞微环境的影响。 二、细胞周期的调控 （一）细胞周期的自身调控 细胞周期的自身调控主要靠细胞周期驱动力量（周期蛋白和周期蛋白依赖性激酶）、抑制力量（CDK抑制因子）和检查点的共同作用来实现。 1.周期蛋白（cyclin）　目前已分离鉴定的cyclin家族成员至少有20余种，不同cyclin表现出各自独特的表达及降解特性，随着细胞周期的改变而发生含量和种类的变化，有助于每个有丝分裂事件在时间上的协调性。 cyclin作为调节亚基，需与催化亚基周期蛋白依赖性激酶（CDK）结合形成复合物，激活相应CDK和加强CDK对特定底物的作用，驱动该期前行。cyclin在细胞周期自始至终以恒定的速度产生，有丝分裂时消失是因为降解大于合成，在间期时累积是由于合成大于降解。增殖细胞核抗原（PCNA）也是一种细胞周期相关蛋白，它不与CDK结合，而是作为DNA聚合酶的附属蛋白，促进DNA聚合酶延伸DNA，在S期浓度最高，常作为S期标志物之一。 2.周期蛋白依赖性激酶（CDK）　是一组丝氨酸/苏氨酸 （Ser/Thr）蛋白激酶家族。CDK的激活依赖于与cyclin的结合和其分子中某些氨基酸残基的磷酸化状态。只有当cyclin浓度升高达到阈值时，为CDK提供足量的调节亚基，含催化亚基的CDK才能与相应的调节亚基结合，形成cyclin/CDK复合体，通过相互作用使CDK分子中的活化部位磷酸化和抑制部位去磷酸化，才能使CDK部分活化，然后经CDK活化激酶（CDK-activating kinase，CAK）的作用，使CDK分子中活化部位氨基酸残基进一步磷酸化，CDK才被完全活化。CDK可被泛素降解而灭活，CDK抑制因子也可特异性抑制CDK活性。 3.CDK抑制因子（CKI）　CKI是特异抑制CDK的蛋白，包括Ink4和Kip家族。Ink4家族包括p1、p15Ink4b、p1和p19Ink4d等，可特异性地与CDK4/6结合，抑制cyclin D/ CDK4或 CDK6复合物的形成和活性，使细胞阻滞于G1期。Kip家族或称Cip或Wafl家族，包括p21kip1、p27kip1和p57kip2，可广谱抑制CDK活性，引起G1期阻滞，促进修复。 4.细胞周期检查点　在生物进化过程中，细胞为了保证细胞周期中DNA复制和染色体分配质量等而发展出了一套可对细胞周期发生的重要事件及出现的故障加以检测的检查机制，通常称为细胞周期检查点。细胞周期检查点是一类负反馈调节机制，由探测器、传感器和效应器三部分组成，分别负责检测质量、传递信号、中断细胞周期并启动修复机制等功能。根据检查点在细胞周期中的时间顺序，可将其分为G1期检查点、S期检查点、G2及M期检查点。根据细