甲状腺激素与抗甲状腺药本科药理学.docxVIP

第三十五章甲状腺激素与抗甲状腺药 第一节 甲状腺激素 甲状腺激素是由甲状腺合成和分泌的维持机体正常代谢和生长发育所必需的激素，包括甲状腺素（thyroxine，T 4 ）和三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T 3 ）。正常人每日释放T 4 和T 3 量分别为75μg和25μg。T 4 和T 3 作用相同，但作用强度与持续时间不同。 【甲状腺激素的生物合成、分泌与调节】 甲状腺激素在体内的合成与贮存部分是在甲状腺球蛋白（thyroglobulin，TG）上进行的，过程如下： 1.碘的摄取 血液中的碘化物被甲状腺细胞通过碘泵主动摄取。正常时甲状腺中碘化物浓度为血浆浓度的25倍，甲亢时可达250倍，故摄碘率是甲状腺功能指标之一。 2.合成 首先是碘的活化：碘（I - ）被过氧化物酶氧化为活性碘（I 0 ），或氧化碘的中间产物（I + ）。其次是酪氨酸碘化：活性碘与TG上酪氨酸残基结合，生成一碘酪氨酸（MIT）和二碘酪氨酸（DIT）。再次是碘化酪氨酸耦联：在过氧化物酶作用下，两个DIT耦联成T 4 ，一个MIT与一个DIT耦联成T 3 。生成的T 4 和T 3 与TG结合，贮存于腺泡腔内胶质中。正常情况下合成的T 4 量超过T 3 。 3.分解与释放 在蛋白水解酶的作用下，TG分解并释出T 4 、T 3 进入血液。T 4 约占分泌总量90%，而35%左右的T 4 在外周组织脱碘酶作用下脱碘为T 3 ，T 3 的生物活性较T 4 大5倍。垂体、心、肝、肾、骨骼肌、肺、肠等组织的细胞中都含有甲状腺激素受体。受体可分布在细胞的胞膜、线粒体、细胞核。T 3 可与膜上受体结合，也可被动转运进入胞内，与胞浆结合蛋白（cytosol binding protein，CBP）结合并与游离的T 3 形成平衡状态。甲状腺激素通过调控由核内T 3 受体所介导的基因表达、增加某些mRNA及蛋白质合成而发挥作用。 4.调节 下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素（thyrotropin-releasing hormone，TRH）可促进腺垂体合成和释放促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH），TSH促进甲状腺合成和释放T 4 、T 3 ，使血中T 4 、T 3 浓度升高。但血中过高的T 4 、T 3 又对TSH的释放起负反馈调节作用（图35-1）。 img 图35-1　甲状腺激素合成、释放、调节和抗甲状腺药的作用环节 【体内过程】 T 3 、T 4 口服易吸收，其生物利用度分别为50%～75%和90%～95%。与血浆蛋白结合率均可达99%以上。但T 3 对蛋白质的亲和力低于T 4 ，T 3 的游离量（0.5%）约为T 4 （0.05%）的10倍，加之部分T 4 （约35%）在效应器组织内脱碘成T 3 后才产生效应，故T 3 作用快、强而短，T 4 作用慢、弱而长。甲状腺激素血浆t 1/2 较长。正常时T 3 为1～2日，T 4 为6～7日。主要在肝、肾线粒体内脱碘，并和葡萄糖醛酸或硫酸结合经肾排泄，亦可通过胎盘和进入乳汁。 【药理作用】 1.维持生长发育 甲状腺激素主要促进骨骼和脑的生长发育。婴幼儿先天性甲状腺功能低下时，可使神经元轴突和树突形成障碍，神经髓鞘形成延缓，骨骺不能形成，出现身体矮小、肢体粗短、智力迟钝，即呆小病（cretinism，克汀病）。成人甲状腺功能不全时，则可引起黏液性水肿。 2.促进代谢 甲状腺激素可促进糖、脂肪、蛋白质代谢，促进物质氧化，增加耗氧量，提高基础代谢率，使产热增加。甲状腺功能亢进时有心悸、怕热、多汗、食欲亢进、消瘦等。甲状腺功能不全时则畏寒、嗜睡、感觉迟钝、记忆力下降、毛发干枯、无汗及体温低于正常等。 3.提高交感-肾上腺系统的敏感性 甲状腺激素能使机体对交感神经递质及肾上腺髓质激素的反应性提高，故甲亢病人有情绪激动、震颤、失眠、心率加快、血压升高、神经过敏等症状。这可能与肾上腺素β受体数目增多有关。 【临床应用】 目前临床常用的甲状腺素是左甲状腺素钠（优甲乐），主要作为补充疗法用于甲状腺功能低下症： 1.呆小病 治疗越早越好。若治疗过晚，躯体虽可正常发育，但智力仍然低下。需终身治疗，常口服甲状腺片。 2.黏液性水肿 服用甲状腺片，一般可从小量开始，渐增至足量。对于黏液性水肿昏迷病人，需立即静脉注射大剂量T 3 。 3.单纯性甲状腺肿 甲状腺片可补充内源性激素的不足，且能抑制TSH的过多分泌，以缓解甲状腺组织代偿性增生肥大。 4.其他 ①甲亢患者服抗甲状腺药时加服T 4 有利于减轻突眼、甲状腺肿大及甲状腺功能低下。②甲状腺癌术后加用T 4 ，可抑制残余癌变组织，减少复发。③鉴别诊断（T 3 抑制试验）。弥漫性甲状腺肿伴甲状腺功能亢进症与单纯性甲状腺肿患者的 131 I摄取率