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lilinski规则的研究进展 在设计合理的药物时，活性通常是第一个注意的部分。此外，类药物也是一个非常重要的部分，尤其是在虚拟筛选中。到目前为止,已经有40多种描述符来描述类药性。其中最为引人关注的几种性质即“Lipinski五规则”,描述了药物和人体的相容性。1997年Lipinski对2 287种药物分子的结构特征进行了分析,这2 287个分子基本上通过了I期临床实验。分析结果表明,如果一个药物具有好的吸收和穿透特性,应符合以下规则:(1)氢给体数目(连接在N和O上的氢原子数)小于5;(2)氢受体数目(N和O的数目)小于10;(3)相对分子质量小于500;(4)脂水分配系数(Clog P)小于5。一般把Lipinski得到的规则称为“五规则”(rule of five),这个规则已经被广泛用于数据库的初筛。本文从口服药物和非口服药物两方面来介绍Lipinski“五规则”在药物设计中的研究进展。 1 口服药物 1.1 相对分子质量 1983年以来批准的口服药物中,“五规则”描述的物理性质大部分都发生了改变,例如O与N数目之和,OH与NH数目之和都增加了,平均相对分子质量在1964年—2001年以平均每年5.2的速度增加,在1983年—2007年以平均每年2.2的速度增加。相对于其他的物理性质,亲脂性的改变却很小,这表明了它是一个非常重要的类药性属性,所以控制好亲脂性对于药物研发的最终成功至关重要。亲脂性的大小可以用Clog P来衡量。Clog P在药物性能、药动学和毒理学上有着重要的影响。药物分子从水相转移到细胞膜或蛋白质的结合位点(大多数是疏水的),Clog P是影响该过程的关键因素。但如果亲脂性太高,药物分子就会与多个靶点结合,泛宿主性增大,并以此产生的药物的毒性就会增强,溶解性和代谢清除率会变差。 1964年—2007年上市的592种口服药物的相对分子质量与Clog P与发布或上市时间的关系见图1。发布的数据不包括1964年前和2007年后的29种药物的数据。上市和发布的数据平均每10.5年变化一次,与药物发展时间框架基本保持一致。直线拟合结果是,发布药物的相对分子质量r2=0.70,斜率为5.2,P0.000 1;上市药物的相对分子质量r2=0.27,斜率为2.1,P=0.007 6;发布药物的Clog P r2=0.17,斜率为0.034,P=0.010;上市药物的Clog P r2=0.095,斜率为0.022,P=0.13。 1.2 主要专利化合物的数量 默克、辉瑞、阿斯利康、葛兰素史克每年都会对自己的专利化合物的物理性质进行分析,根据Prous Science Integrity和GVK Bio数据库统计的数据,测定的物理指标具有统计学意义。结合Prous Science Integrity和GVK Bio数据库比较得到4个制药公司关于Clog P和相对分子质量的排名顺序。平均Clog P:葛兰素史克默克阿斯利康辉瑞,平均相对分子质量:阿斯利康=默克=葛兰素史克辉瑞。从这两个数据库得到的数据的发展趋势基本相同,但是在Prous Science Integrity数据库中,阿斯利康的Clog P与默克和辉瑞相比,在统计学上有显著差异,但在GVK Bio数据库中并无差异。Prous Science数据库的Clog P:阿斯利康与默克比较的P0.000 1,阿斯利康与辉瑞的P=0.034,葛兰素史克与辉瑞的P0.000 1,默克与辉瑞P0.000 1。GVK Bio专利数据库的Clog P:阿斯利康与葛兰素史克的P=0.000 4,葛兰素史克与默克的P=0.036,葛兰素史克与辉瑞的P0.000 1,默克与辉瑞的P0.001 2。Prous Science Integrity和GVK Bio数据库的平均相对分子质量:辉瑞与其他公司相比的P0.000 1,见图2。图3方块的大小由Lipinski的得分决定,n代表GVK Bio数据库中专利化合物和化合物的数量。收集2001年—2006年的Prous Science Integrity数据库中的数据,分子性质明显成上升趋势:平均相对分子质量直线拟合的结果是,斜率为2.0,Clog P的结果是0.06、0.02。 1.3 配体亲脂性化合物 在当今的药物化学中,最新口服药物的物理性质仍在继续膨胀着。所以Lipinski原则中的亲脂性可以作为评估类药性的重要指标。一方面在于它自口服药物上市后改变很少,另一方面在于亲脂性在提高药物键和非理想靶点上起着关键作用。亲脂性可以提高药物键合HERG离子通道的能力,造成心血管毒性,而且也可以促成分子的磷脂化,造成组织毒性。在四大制药公司的药物化学项目中合成的化合物的平均Clog P值,相对于1983—2007年批准的口服药物,增幅约1