分子生物学癌基因与抑癌基因演示文稿.pptVIP

慢性粒细胞白血病患者的9号染色体与22号染色体之间发生易位，从而融合产生了癌基因BCR-ABL，编码的蛋白质Bcr-Abl具有持续活化的蛋白酪氨酸激酶活性，能促进细胞增殖，并增加基因组的不稳定性。 在95%的慢性粒细胞白血病患者中都伴随有BCR-ABL融合基因的产生，在一些急性淋巴白血病患者中也有发现。 （三）BCR-ABL 例如： 本文档共131页；当前第61页；编辑于星期三\2点1分 第 二 节抑 癌 基 因Anti-oncogenes 本文档共131页；当前第62页；编辑于星期三\2点1分 肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene) 一、肿瘤抑制基因的概念 抑癌基因也称肿瘤抑制基因或抗癌基因（anticancer gene）或抑癌基因（Anti-oncogenes ），是调节细胞正常生长和增殖的基因。当这些基因不能表达，或者当它们的产物失去活性时，细胞就会异常生长和增殖，最终导致细胞癌变。反之，若导入或激活它则可抑制细胞的恶性表型。 本文档共131页；当前第63页；编辑于星期三\2点1分 抑癌基因(cancer suppressive gene, anti-oncogene) 抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。 本文档共131页；当前第64页；编辑于星期三\2点1分 早在20世纪20年代，T. Boveri就提出正常细胞中存在特异的抑制细胞增殖的因素，并假定与染色体有关,肿瘤细胞因失去某种抑制性染色体而能无限增殖。 20世纪60年代，H. Harris开创了杂合细胞的致癌性研究 A. Knudson在研究视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，Rb）的流行病学中发现RB基因 二、抑癌基因的发现 本文档共131页；当前第65页；编辑于星期三\2点1分 杂合细胞的致癌性研究 将小鼠的恶性肿瘤细胞与正常细胞杂交融合，得到杂合细胞，失去恶性表型； 将杂交细胞接种在动物体内，不产生肿瘤； 导入正常细胞染色体的肿瘤细胞接种动物，通常不产生肿瘤 提示正常细胞中有抑制肿瘤的基因，即肿瘤抵制基因！ 本文档共131页；当前第66页；编辑于星期三\2点1分 二次打击学说 家族性Rb患者的肿瘤常在婴幼儿早发，且双侧多发性（散发患者刚发病较晚，且单发），遗传性和散发性的肿瘤都与RB基因的失活有关。 早发性患者从父母获得的一对等位RB基因，一个是正常（野生型）基因，另一个是的，如野生型RB基因再发生突变失活，其功能就会全部丧失，导致早期发生Bb. 散发性患者从父母获得的一对等位RB基因都是正常的，只有它们各自都突变失活，才可能使RB基因的功能丧失，肿瘤发生较晚。 据此提出“二次打击学说，即肿瘤的发生需要该基因位点发生两次突变” 本文档共131页；当前第67页；编辑于星期三\2点1分 细胞杂交试验 正常细胞 肿瘤细胞 非肿瘤型杂交细胞 杂交融合 肿瘤细胞1 肿瘤细胞2 杂交融合 非肿瘤型杂交细胞 正常细胞 失去某些基因 肿瘤细胞 本文档共131页；当前第68页；编辑于星期三\2点1分 抑癌基因编码产物的功能主要有诱导细胞分化、维持基因稳定、触发或诱导细胞凋亡等。总体上抑癌基因对生长起负调控作用，能抑制细胞的恶性生长。目前已鉴定的一些抑癌基因产物及功能如下： 三、常见抑癌基因及其功能 本文档共131页；当前第69页；编辑于星期三\2点1分 名称 染色体定位 相关肿瘤 编码产物及功能 TP53 17p13.1 多种肿瘤 转录因子p53 ，细胞周期负调节和DNA损伤后凋亡 RB 13q14.2 Rb、骨肉瘤 转录因子p105 Rb PTEN 10q23.3 胶质瘤、膀胱癌、前列腺癌、子宫内膜癌 磷脂类信使的去磷酸化，抑制PI3K-Akt通路 P16 9p21 肺癌、乳腺癌、胰腺癌、食道癌、黑素瘤 p16蛋白，细胞周期检查点负调节 P21 6p21 前列腺癌 抑制Cdk1、2、4和6 APC 5q22.2 结肠癌、胃癌等 G蛋白，细胞粘附与信号转导 DCC 18q21 结肠癌 表面糖蛋白（细胞黏附分子） NF1 7q12.2 神经纤维瘤 GTP酶激活剂 NF2 22q12.2 神经鞘膜瘤、脑膜瘤 连接膜与细胞骨架的蛋白 VHL 3p25.3 小细胞肺癌、宫颈癌、肾癌 转录调节蛋白 WT1 11p13 肾母细胞瘤 转录因子 常见抑癌基因及其功能 本文档共131页；当前第70页；编辑于星期三\2点1分 四、抑癌基因失活的机制 （一）基因高甲基化修饰 近年表观遗传学研究表明，DNA甲基化修饰在真核基因的转录调控中发挥重要作用，主要由甲基化酶和去甲基化酶调节。 抑癌基因启动子区CpG岛高甲基化修饰，阻碍转录因子蛋白与启动子结合，不能形成转录复合体，从而影响基因转录