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代谢性核受体在糖脂代谢调控中的作用机制 异常糖脂代谢是异常代谢相关疾病的病理生理基础，如胰岛素抵抗、2型糖尿病、肥胖、脂质炎、肝肾疾病、心悸疾病和肾脏疾病。对其发病机制和干预措施的研究一直是国内外医学领域的研究重点。代谢性核受体(Metabolic nuclear receptors)是一组与糖、脂和能量代谢密切相关的核受体的通称,主要包括过氧化物酶体增殖物激活受体(Peroxisome Proliferator-activated Receptors,PPARs)、肝X受体(liver X receptors,LXRs)、胆汁酸受体(Farnesoid Xreceptors,FXRs)等核转录因子,并以内源性小分子代谢产物如脂肪酸、胆汁酸、氧化性胆固醇等为配体,核受体及其靶基因的分子作用网络、与配体分子间的相互作用及调节糖脂代谢稳态的分子机制研究,是目前国内外研究的焦点。 国家自然科学基金重大项目“代谢性核受体在糖脂代谢调控中的作用机制”分别从(1)代谢性核受体的心血管病理生理学功能研究;(2)代谢性核受体调节脂肪代谢的分子机制;(3)代谢性核受体与胰岛素抵抗;(4)代谢性核受体在线粒体、内质网应激对细胞能量代谢的调控4个方面开展了深入的协作研究。以汪南平、祝之明、李小英、张辰宇为课题负责人的项目组经过4年的工作,探索了代谢相关疾病研究的新方向,在Cell Metabolism,Mol Cell,PNAS等重要学术期刊发表了一批高水平的研究成果,共计发表SCI期刊论文102篇,获得教育部自然科学奖一等奖1项,授权国家发明专利7项,为代谢相关疾病的诊断和干预提供了理论依据。项目组建立了我国核受体及糖脂代谢相关疾病研究的功能及分析平台,形成了一支具有创新能力的核受体与糖脂代谢调控的研究队伍,开展了广泛的地区与国际合作,扩大了我国在国际核受体及糖脂代谢研究领域的影响。本文将就该项目所形成的主要研究成果作一概述。 1 糖脂代谢调节的分子机制研究 1.1 替米沙坦在经典降血药治疗高血压的作用 血管紧张素受体抑制剂-替米沙坦是一种常用的抗高血压药物,还具有改善2型糖尿病胰岛素抵抗和改善脂肪分布的作用。祝之明研究组发现替米沙坦通过上调和激活PPARδ促进脂肪分解,从而减少脂肪组织和预防肥胖;而替米沙坦、PPARδ激动剂GW0742或PPARδ基因过表达均可减少脂肪细胞内脂滴和甘油三酯含量。在小鼠和自发性高血压大鼠,长期替米沙坦干预可以有效预防高脂饮食诱导的肥胖,对PPARδ基因敲除的小鼠则并无以上作用,提示替米沙坦通过PPARδ依赖的途径预防肥胖。此外,该课题组的研究也发现,在原代培养的小鼠骨骼肌细胞中,替米沙坦可显著上调PPARδ的表达,促进能量感受分子AMPK磷酸化;替米沙坦可通过增加小鼠腓肠肌中氧化型纤维的比例及运动后耗氧量,显著增加小鼠的运动时间和运动距离,对PPARδ敲除型小鼠则无显著影响。本项研究揭示了替米沙坦在经典的降压作用以外的又一新作用,也从一个新的角度为替米沙坦改善胰岛素抵抗和能量代谢提供了实验依据。课题组的研究还发现,在胰岛素抵抗的小鼠骨骼肌细胞系C2C12细胞中,替米沙坦可通过PPARδ/PI3K途径改善胰岛素诱导的AKT磷酸化、葡萄糖转运蛋白GLUT4的表达和葡萄糖摄取,提示PPARδ可作为高血压合并胰岛素抵抗的一个重要的治疗靶点。 目前研究表明,细胞水平长时间的高浓度胰岛素刺激能够引起胰岛素受体底物的降解,抑制胰岛素受体和Akt激酶的活性,降低GLUT4蛋白表达量,最终导致胰岛素抵抗。中国科学院上海药物研究所陈莉莉研究组以活化转录因子6 (Activating Transcription Factor 6,ATF6)在胰岛素信号通路及内质网应激中的功能为研究切入点,发现瞬时过表达ATF6能够增加Akt磷酸化水平,提高胰岛素信号通路敏感性;同时也发现ATF6防止由于内质网应激的过度刺激而导致细胞胰岛素信号通路失活,从而具有保护该信号通路免受高浓度胰岛素刺激影响的能力。研究组由此构建了基于ATF6的化合物筛选平台,并利用天然产物库及Maybridge化合物库筛选了3000个化合物,发现了5个活性化合物,为后续的糖尿病转化医学研究奠定了基础。 1.2 辣椒素对脂肪代谢的影响 北京大学徐国恒研究组对脂肪细胞内脂滴蛋白perilipin在脂肪分解代谢中的作用进行了深入研究。Perilipin是核受体PPARγ的靶基因,perilipin基因敲除导致小鼠体内脂肪含量明显减少,脂肪分解明显升高,血清游离脂肪酸、甘油、甘油三酯、葡萄糖和胰岛素等的含量明显升高,使perilipin基因敲除小鼠处于高葡萄糖高胰岛素状态。同时,课题组研究发现内毒素通过激活MEK/ERK,进而调节脂肪酶蛋白表达增加脂肪酶的水解活性、下调脂滴包被蛋白