抗苗勒管激素与卵的生长发育.docx

抗苗勒管激素与卵的生长发育 女性出生时大约有100万个鸡蛋，青春期初潮减少到30-50万。随着年龄的增长，“蛋黄酱”逐渐消耗，但卵的储存功能是众所周知的。年龄、血清素b、fsh、t2和超声评价中的囊性卵数（afc）是评估卵巢储存功能的一般方法。近年来抗苗勒管激素 (anti-Müllerian hormone, AMH) 对于评价卵巢储备功能的作用受到广泛关注。 1 聚体糖蛋白的制备 早在上世纪40年代, 法国Jost提出哺乳动物两性分化理论, 认为胎儿睾丸能产生一种物质使雄性胚胎苗勒管 (副中肾管) 退化、沃尔夫管 (中肾管) 在睾丸间质细胞分泌的睾酮作用下发育为附睾、输精管和阴囊, 一旦缺乏睾丸以及此种物质时, 雌性胚胎苗勒管则进一步分化成输卵管、子宫和阴道上端, Jos称之为“苗勒管抑制因子”, 直到1978年被证实为这是一种二聚体糖蛋白并在日后得到表达纯化。AMH、苗勒管抑制物 (Müllerian-inhibiting substance, MIS) 或抗苗勒抑制因子 (Müllerian-inhibiting factor, MIF) 是目前最常用的名称, 它和抑制素、激活素一样同属于转化生长因子β超家族成员, 位于人类19号染色体短臂p13.3, 对男性而言主要由胎儿睾丸支持细胞表达并诱导苗勒管的退化, 对于雄性性腺的分化发育有重要作用, 而在女性, 妊娠36周后由胎儿卵巢颗粒细胞表达, 出生后至青春期其表达有轻微增加, 整个生育年龄阶段表达则较恒定, 而在绝经期水平近似于零。 2 amh抑制fsh敏感性的机制 AMH主要通过其位于靶器官细胞膜上具丝-苏氨酸激酶活性的特异性Ⅱ型受体发挥作用, 目前的研究认为AMH具有抑制卵泡募集和卵泡生长的作用, Durlinger等较为经典的动物试验是以敲除AMH基因的纯合子小鼠 (AMH-/-) 为研究对象, 发现始基卵泡数目较其野生型 (AMH+/+) 明显减少而生长卵泡数却多于后者, 并且动情周期提前终止, 即使是给予外源性Gn RH拮抗剂或FSH人为造成低FSH或高FSH环境的情况下仍然有以上表现, 提示AMH有抑制卵泡FSH敏感性的作用, 即在AMH缺失的情况下卵泡对于FSH更为敏感, 大量始基卵泡被募集并发育至窦前和窦卵泡阶段;同样体外培养试验显示AMH借助其在颗粒细胞和卵泡膜细胞上表达的Ⅱ型受体, 抑制FSH作用下的颗粒细胞芳香化酶活性和卵泡膜细胞上的LH受体数目。而人类的AMH在始基卵泡的扁平颗粒细胞分化至初级卵泡的柱状颗粒细胞时始有表达, 至窦前 (6层颗粒细胞层) 和小窦状卵泡 (≤4 mm) 的表达最高, 并在接下来发育至成熟卵泡或闭锁的阶段逐渐减少。而8 mm的卵泡AMH的表达已非常弱, 认为AMH可能以一种负反馈信号途径抑制剩余的始基卵泡继续被募集 (图1), 另一方面亦提示AMH的水平反映了已被募集但尚未被选为优势的卵泡“规模”。尽管关于颗粒细胞表达AMH的调节机制并不十分确切, 但是有证据提示不同阶段卵泡AMH的表达是独立于FSH调节的, 而且动物试验中杂合子 (AMH+/-) 的AMH表达水平介于纯合子 (AMH-/-) 和野生型 (AMH+/+) 之间, 那么是否说明AMH的表达是基因水平决定的而与其它因素无关?正是因为AMH的这些生理功能和特性让研究者感兴趣, 并应用其进行卵巢储备功能的评估。 3 月经周期的影响 年龄与卵子的数量与质量有重要关系, 但A M H似乎更能确切地反映卵巢“年龄”, v a n Rooij等的纵向前瞻性研究显示, 对于正常有排卵性月经的女性而言, AMH比FSH、AFC和抑制素B更能准确反应卵巢生殖功能的下降和预测绝经过渡期的即将到来。Fanchin等第1次证实了月经周期d 3 AMH和AFC的强烈相关性, 其研究对象为25-40岁有正常排卵的不孕女性, 回归分析显示仅AMH与年龄呈负相关, 尽管AMH (r=0.74, P0.000 1) 和FSH、抑制素B (r=0.29, P0.001) 均与AFC显示相关, 但AMH的相关性最强 (P0.001)。随后的研究证实, 若连续测量3个月经周期, AMH的层内相关系数 (intraclass correlation coefficient, ICC) 阈值明显高于FSH、抑制素B和AFC, 仅做一次测量即可达到满意的均数可信度。这些结论说明了AMH作为一个客观评价指标的稳定性, 以及应用它来说明卵巢内卵泡基础状态的价值。 3.1 hcg对不同amh的影响 自发月经周期各阶段的外周血AMH水平没有明显变化, 但在给予外源性促性腺激素超促排卵 (COH) 的周期, 从早卵泡期至h CG当天血, AMH呈进行性下降趋势, 可能是因为外源性促性腺激素致多卵泡生长成熟、小