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手性拆分方法的研究进展 手性是自然界的一种普遍现象。在构成生物因素的基本物质（如氨基酸和糖）中起着手性作用。随着对手性分子认识的不断深入,人们对单一手性物质的需求量越来越大,对其纯度的要求也越来越高。单一手性物质的获得方法大致有3种:① 手性源合成法,最常用但合成步骤繁多,产物成本高昂。② 不对称合成法,不对称化学合成所得产物的旋光纯度对于多数应用仍不够高;生物的不对称合成具有很高的选择性,反应条件温和,但对底物要求高、反应慢、产物的分离困难,因而在应用上也受到一定的限制。③ 外消旋体拆分法,成本较低,应用广泛,大约有65%的非天然手性药物是由外消旋体或中间产物拆分得到的。笔者据相关报道,总结了外消旋体拆分的一些相关技术。 1 手性药物的结晶分离法 用结晶的方式进行外消旋体的分离,是手性化合物拆分的最常用也是最主要的方法。按结晶过程的不同,有直接结晶法和间接结晶法。 1.1 直接结晶法 1.1.1 自发结晶晶体法 自发结晶拆分是指当外消旋体在结晶的过程中,自发的形成聚集体。最早巴士德报道的拆分方法就是这种方法。自发结晶法的先决条件是外消旋体必须能形成聚集体,但实际情况下,大概只有5%～10%的有机化合物能形成聚集体。为了能增加生成这种聚集体的可能性,可将非聚集体的化合物通过衍生化的方法转变成具有聚集体性质的化合物。 如将α-苯乙醇和3,5-二硝基苯甲酸形成酯后可得到聚集体性质的固体从而进行拆分,见图1。 1.1.2 外消旋体的结晶分离 优先结晶方法也称诱导结晶法,是在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入其中一个对映异构体的晶种,使该对映异构体稍稍过量而造成不对称环境,结晶就会按非平衡的过程进行。 优先结晶法是在巴士德的研究基础上发现的。文献最早报道的优先结晶法是用于肾上腺素的拆分。1934年,Duschinsky第一次用该方法分离得到盐酸组氨酸,使人们认识到该方法的实用性。但直到1963年工业化学家Secor对该方法进行综述后,才引起人们的关注并逐渐发展成为众所周知的科学实用方法。 应当指出的是,优先结晶方法仅适用于拆分能形成聚集体的外消旋体,而且该聚集体是稳定的结晶形式。换句话讲,假若该外消旋体可以是以聚集物或外消旋化合物的形式存在,但在某一定的温度范围内,只可以用聚集物的形式结晶出来,而不是产生外消旋化合物的结晶。例如盐酸组氨酸在45℃以上温度进行的优先结晶拆分。而对减肥药物芬氟拉明(fenfluramine)及其前体去乙基芬氟拉明的拆分研究说明了优先结晶拆分有局限性,可用其他方法补充,如文献报道的半量结晶法。 聚集体通常在一定的温度范围内是稳定的,一旦超过该温度范围则可能形成聚集体的亚稳态的形式。例如外消旋的3-(3-氯苯基)-3-羟基丙酸,可以形成热力学稳定的聚集体的形式,但在溶剂中结晶时总是生成亚稳态的外消旋化合物,难以用优先结晶法进行结晶。 优先结晶法是一种高效、简单而又快捷的拆分方法,晶种的加入造成2个对映异构体具有不同的结晶速率是该动态过程控制的关键。得到晶体后,反复的重结晶可进一步提高产物的光学纯度。如抗肿瘤辅助治疗药物(6R,S)-亚叶酸钙,本课题组根据该物质的结构,采用优先结晶法,利用三步重结晶,得到了收率和含量均较高的且具药物活性的(6S)-亚叶酸钙。 实际生产中,常利用优先结晶法进行循环往复的结晶分离。如将这一方法用于氯霉素的中间体D-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分。 利用循环优先结晶方法进行拆分的实例:如抗高血压药物L-甲基多巴的拆分。其他应用优先结晶方法的例子还有氢化苯偶因的拆分等。 优先拆分法效率的高低可用拆分指数(resolution index,RI)来进行评价。拆分指数定义为:所得拆分产物的质量(以纯对映异构体计算W产物,对映体纯度记为ep)与该对映异构体最初过量(E过量)时的质量比。 RI=[W产物×ep?W晶种]/E过量(1)RΙ=[W产物×ep-W晶种]/E过量(1) 影响优先结晶拆分的因素有多种:外消旋体的成盐形式、溶解度比(αX=SR/SA,SR和SA分别为外消旋体和一种对映异构体的溶解度)、搅拌速度、晶种的颗粒大小和组成等。 1.1.3 s-b-异构体结晶稳定机理 逆向结晶法是在外消旋体的饱和溶液中加入可溶性某一种构型的异构体[如(R)-异构体],添加的(R)-异构体就会吸附到外消旋溶液中的同种构型异构体结晶的表面,从而抑制了这种异构体结晶的继续生长,而外消旋体溶液中相反构型的(S)-异构体结晶速度就会加快,从而形成结晶析出。例如在外消旋的酒石酸钠铵盐的水溶液中溶入少量的(S)-(-)-苹果酸钠铵或(S)-(-)-天冬酰胺时,可从溶液中结晶得到(R,R)-(+)-酒石酸钠铵。 在结晶法拆分过程中,若将优先结晶法中“加入某种单一对映异构体晶体可诱导相同构型结晶生长