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对甲苯磺酸索拉非尼的合成 对于甲基苯基磺酸绥拉明尼（sorafinibtobs，1），化学名称为4-{4-[（三氟甲基苯基）、氨基}-基）。苯氧基-二甲苯乙二醇对苯乙二醇的磺酸盐的商品名称为硝基对硫酸钠，由德国拜耳制药公司首次开发。对甲苯磺酸索拉非尼是一种多激酶抑制剂,可以用来治疗癌症等疾病。2005年12月经美国FDA批准作为治疗晚期肾癌的一线药物首次上市,2009年8月经国家食品药品监督管理局批准正式在中国上市。 1 设置相转移催化剂 文献报道的对甲苯磺酸索拉非尼的合成方法是以吡啶-2-甲酸为原料,经酰化后形成中间体4-氯吡啶-2-甲酰氯盐酸盐,随后有3种方案转化成4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(4):方案一是先将4-氯吡啶-2-甲酰氯盐酸盐转化成4-氯吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐(3),而后将3提纯,与甲胺的有机溶液反应生成4;方案二是直接将4-氯吡啶-2-甲酰氯盐酸盐配成甲苯溶液,然后与甲胺水溶液反应生成4;方案三是将4-氯吡啶-2-甲酰氯盐酸盐提纯,将其与甲胺的有机溶液反应生成化合物4。4在碳酸钾的作用下,与对氨基苯酚钾盐发生反应,生成4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(5);4也可以在添加四正丁基硫酸氢铵作为相转移催化剂的氢氧化钠水溶液中,与对氨基苯酚反应制备5。5与异氰酸-4-氯-3-(三氟甲基)苯酯反应生成索拉非尼游离碱(6),6再与对甲苯磺酸成盐即得对甲苯磺酸索拉非尼(1)。 研究中发现,如果直接用吡啶-2-甲酸进行酰化,反应中产生的杂质较多,这很可能是在吡啶环其他位置也发生了氯代反应。文献报道的从3转化成4的反应都需要在有机溶剂下进行,这不利于环保也提高了成本。此外,在制备5中发现,当使用碳酸钾作为碱时,4与对氨基苯酚钾盐的反应进行得非常缓慢,从而导致原料无法很好的转化。而在添加相转移催化剂的氢氧化钠水溶液中进行制备的话,必须在反应结束后加入酸中和体系的碱性并使产物成盐以促使产物析出,而后经过洗涤,还需再次对产物进行加碱游离,才能最终得到5,整个过程非常繁琐。而在制备6时,使用的中间体异氰酸-4-氯-3-(三氟甲基)苯酯稳定性差,易变质,从而直接导致反应效果变差,不利于工业化生产。 本研究以吡啶-2-甲酸甲酯(2)为起始原料,先在二氯亚砜作用下发生氯代反应形成3,随后通过对体系的萃取分液,使3进入水相从而形成水溶液,3的水溶液直接与甲胺水溶液反应得到4,4在氢氧化钾作用下,于DMF中与对氨基苯酚钾盐发生反应生成5,5与4-氯-3-(三氟甲基)苯胺在羰基二咪唑的作用下反应得到6,最后6与对甲苯磺酸成盐得到1。在改进后的工艺中,以2代替吡啶-2-甲酸,氯代反应基本发生在吡啶4位,可以高收率得到3,而且3无需特别提纯,只需通过简单的洗涤分液形成3的水溶液即可,大大简化了操作。而制备4的反应完全在水溶液中进行,对环境造成的污染小且成本低。此外,4与对氨基苯酚钾盐在氢氧化钾作用下于DMF单一溶剂中进行反应,反应大大加快,且无需添加相转移催化剂,节约了成本。由4制备5的反应几乎定量完成,无需进行特别提纯,只进行简单的萃取就能方便地得到5。而在6的制备中,避免使用不稳定的异氰酸-4-氯-3-(三氟甲基)苯酯,极大地改善了收率,节约了成本。这些改进更适合工业化生产。改进后的工艺总收率为71.6%,纯度99.8%。合成路线见图1。 2 核磁共振波谱仪测定 熔点采用提勒管测定(温度未经校正);1H-NMR 谱采用Bruker AM-400型核磁共振波谱仪测定(TMS为内标);MS谱采用Shimadzu LCMS-2010EV型质谱仪测定;高效液相色谱采用SPD-M20A色谱仪测定。所用试剂均为市售分析纯或化学纯试剂。 2.14 氯亚的合成 在5 L三口瓶中依次加入777 g(5.66 mol)化合物2以及1.68 L二氯亚砜,回流反应12 h。减压除去二氯亚砜,残余物用10 L水与5 L二氯甲烷的混合溶剂进行萃取,分液,弃除有机相,得到含有3的水溶液,直接用于下一步反应。 2.24 层压法制备油 在20 L三口瓶中,加入3的水溶液(来自上一步反应),室温搅拌下加入1.5 L饱和甲胺水溶液,继续于室温反应1 h。向反应体系中加入5 L乙酸乙酯萃取,分离出有机层,有机层用3 L饱和食盐水洗涤,分出有机相,有机相经无水硫酸钠干燥,减压除去有机溶剂,得油状物。将其在-10 ℃下剧烈搅拌,析出固体,快速过滤,充分烘干后得黄色固体(4)844 g,收率87%(以2计,文献:收率57%),mp 39～40 ℃(文献:mp 37～40 ℃)。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:2.82(d,J=4.4 Hz,3H),7.71(dd,J=2.0,5.2 Hz,1H),8.00(d,J=2.0 Hz,1H),8.60(