肾细胞癌的药物治疗.docxVIP

肾细胞癌的药物治疗 肾细胞癌（rcc）的发病率占世界肿瘤的2%，每年死亡超过10万人。RCC的发病率从1950年至今增加126%, 年死亡率增加37%。尽管早期发现的肾癌可以通过外科手术治疗, RCC的5年生存率从1954的34%提高到1996的62%, 但还是有许多患者在手术后复发或者转移, 对于转移RCC (mRCC) 惟一有效的治疗是单独或者合用高剂量白细胞介素2 (IL-2) 和干扰素-α (IFN-α) , 但使用这些药物治疗的中位生存期为12～17.5个月, 缓解率 (response rate) 仅为15%左右。这些免疫治疗效果有限, 而且不良反应明显, 需要开发新的药物, 提高疗效, 延长患者生命。 1 肾癌的发病机制和分子轨迹 1.1 抑制血管内皮tgf基因表达的激活 RCC发病与位于染色体3p25-26位的VHL基因密切相关, 在散发的肾脏肿瘤中, 84%～98%的VHL基因存在等位基因缺失 (杂合子的丢失) , 34%～57%透明细胞RCC存在保留VHL等位基因的体细胞突变, 导致含有VHL蛋白 (pVHL) 的泛素E3连接酶无法降解HIF-1α (缺氧诱导因子)。此外, 组织异常生长导致肿瘤细胞内部缺氧, 使氧依赖的脯氨酰羟化酶失活, Pro564羟基化反应受阻, 同样使细胞内HIF-1α水平增加, 并转位到核内, 与HIF-1β形成异源二聚体, 随后与缺氧反应基因的缺氧反应元件 (HRE) 结合, 出现转录激活作用, 引起受体酪氨酸激酶 (RTK) 的配体, 如血管内皮生长因子 (VEGF) 、血小板衍生的生长因子 (PDGF) 、表皮生长因子 (EGF) 、转化生长因子-α (TGF-α) 的过表达, 从而激活RTK。VEGF, PDGF等通过旁分泌分别作用于血管内皮细胞、间质细胞或肿瘤细胞表面的RTK, EGF和TGF-α通过自分泌作用于肿瘤细胞的RTK, 随后, 诱发细胞质区域的寡聚化作用, 并激活受体本身的酪氨酸蛋白激酶的活性, 引起胞浆区的自磷酸化作用, 来完成信号的跨膜转导, 磷酸化的氨基酸残基可被含有SH2结构域的胞内信号蛋白所识别并与之结合, 激活RAS/RAF/MEK/ERK通路和PI3K/Akt/mTOR通路, 刺激新生血管和肿瘤细胞的分裂、增殖和转化, 促进肿瘤生长。 1.2 ras蛋白的激活 该通路在细胞的分化、增殖、死亡等生物学过程中具有重要的调节作用。活化的RTK激活下游信号传导蛋白分子Ras, 活化的Ras蛋白与Raf (丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶, MAPKKK) 的N端结构域结合并使其激活, 随后依次磷酸化激活MAPKK (MEK) 、有丝分裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 和细胞外调节蛋白激酶 (ERK) , 将信号从表面受体传导至细胞核。活化的ERKl/2由胞质转位到核内, 使许多转录因子活化, 促进基因表达, 导致细胞生长、增殖及分化。 1.3 pul3-pi-3,4,5p3和mtor对mrnas表达的调控 该信号通路是参与细胞生长、增殖、分化调节的信号转导通路。VEGF等生长因子或者Ras蛋白与RTK结合后, 激活PI3K (磷脂酰肌醇-3 激酶) 。激活后生成的I-3, 4P2及PI-3, 4, 5P3依次磷酸化激活Akt (蛋白激酶B, PKB) 和 mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白) , mTOR分子随后磷酸化4E-BP1 (真核翻译启始因子4E结合蛋白1), 使其与eIF4E (真核翻译启始因子) 的亲和力降低, eIF4E游离, 从而启动mRNA 的帽依赖性翻译, 促进细胞生长、增殖和存活, 并介导肿瘤细胞的侵袭和迁移。此外, mTOR可磷酸化激活下游p70S6K1, S6K1直接磷酸化40S核糖体蛋白S6, 增加mRNAs的翻译。因此, 该通路也能促进核糖体和蛋白合成。 2 耐药机制的使用 大部分RCC患者由于VHL基因突变以及肿瘤组织异常生长造成HIF相关的转录激活, 使VEGF, PDGF, EGF, TGF-α等生长因子过表达, 并通过受体酪氨酸激酶自磷酸化的方式激活Raf/MEK/ERK和PI3K/Akt/mTOR通路, 使细胞失控性分裂、增殖和转化, 刺激新生血管, 促进肿瘤生长和转移。因此, 这些过表达的生长因子和肿瘤相关的分子通路可以作为靶向治疗的靶点。 使用单克隆抗体可以直接抑制VEGF, 抑制肿瘤血管的生成。多靶点酪氨酸激酶抑制剂则作用于血管内皮细胞和肿瘤细胞的VEGFR和PDGFR, 阻断Raf/MEK/ERK通路。而mTOR抑制剂通过抑制mTOR, 进而阻断血管内皮细胞和肿瘤细胞的PI3K/Akt/mTOR通路, 抑制mRNA的翻译和细胞蛋白质合成, 诱导内皮细胞的凋亡。与多靶点酪氨酸激酶抑制剂一样, 不但能抑制肿瘤的血管新生,