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lrs在先天性免疫系统中的应用 在长期进化选择过程中，动物水体逐渐发展成为一个复杂的防御意识形态，通过识别外源性和自身物质、消除内源性和外源性物质、保持身体的内部稳定性并避免自身组织的损伤。哺乳动物的免疫系统分为先天性和获得性免疫系统。先天性免疫系统是生物进化过程中一种比较古老而保守的防御体系, 是机体抵御病原微生物感染和有害物质侵害的第一道防线, 其作用主要通过机体自身的模式识别受体 (Pattern recognition receptors, PRR) 识别潜在的病原微生物和非致病性共生菌群, 并最终清除病原微生物。 Toll样受体 (Toll-like receptors, TLRs) 是一类古老的天然免疫受体家族, 也是最具代表性的PRR, 不仅识别病原微生物在漫长进化过程中遗留下来的生存必不可少的特异性保守成分, 也识别机体在应激或损伤时释放的结构成分, 即病原/危险相关分子模式 (Pathogen/Danger associated molecular patterns, PAMPs/DAMPs) 。PAMPs/DAMPs不仅存在于所有的细菌、 真菌、 原生动物及宿主, 还存在于病毒。TLRs通过识别病毒的PAMPs/DAMPs, 活化信号转导通路, 募集、 激活单核/巨噬细胞、 杀伤细胞、 自然杀伤细胞、 中性粒细胞、 淋巴细胞和诱导Ⅰ-IFN (包括IFN-α、 IFN-β、 IFN-ε和IFN-λ) 、 炎性因子、 趋化因子等的释放, 发挥抗病毒免疫反应。因此, 我们就TLRs介导的先天性抗病毒免疫反应研究进展做一简要综述。 1 tlr1-9 1997年, Charles Janeway 和 Ruslan Medzhitov发现了哺乳动物的第一个TLRs, 即TLR4。迄今为止, 在哺乳动物中已经发现了13个TLRs (TLR1-13) , 其 中人类TLR1-10、 小鼠TLR1-9, 11-13、 牛和羊TLR1-10、 猪TLR1-10、 狗 TLR2、 4、 7、 9、 猫TLR1-9 。TLRs能特异地识别不同的 PAMPs/DAMPs 并调节先天性与获得性免疫以限制病原微生物的入侵, 同时清除宿主自身产生的隐藏物质 (Hidden Self) (表1)。例如TLR2与TLR1或TLR6协同识别革兰阳性菌的肽聚糖 (Peptidoglycan, PGN) 、 磷壁酸 (Teichoic acids, LTA) 、 脂蛋白和酵母多糖等、 TLR3识别病毒的双链RNA (Double-stranded RNA, dsRNA) 、 TLR4识别革兰阴性菌的脂多糖 (Lipopolysaccharide, LPS) 、 类脂A、 热休克蛋白60/70 (Heat shock protein, HSP60/70) 等、 TLR5识别细菌的鞭毛蛋白、 TLR7和TLR8识别病毒的单链RNA (Single stranded RNA, ssRNA) 、 TLR9识别细菌、 病毒、 真菌与一些原生动物非甲基化的CpG DNA、 TLR10的配体不明、 TLR11识别感染泌尿系统的大肠杆菌8NU菌株和鼠刚地弓形虫的肌动蛋白。 2 tlrs的表达 TLRs属于I型跨膜受体, 由胞外区、 跨膜区和胞内区组成。其中胞外区由18~31个富含亮氨酸的重复序列 (Leucine rich repeat, LRR) XLXXLXLXX基序和2~4个保守的半胱氨酸结构组成, (X代表任意氨基酸, L代表亮氨酸) , 在空间结构上都具有由环连接的一个α螺旋和一个β链, 整个LRR形成了一个马蹄形结构, 这种结构可以加强蛋白质之间的黏附, 与PAMPs/DAMPs 的识别有关; 胞内区由约200个氨基酸残基组成的Toll/IL-1R (TIR) 结构域, 与信号转导有关。TIR是与其下游蛋白激酶相互作用的关键部位, 也是TLRs信号转导的核心元件, 这一区域关键位点的突变或序列缺失将阻断信号向下游传递。 根据在细胞中定位的不同, TLRs分为表达于细胞膜表面的, 如TLR1、 2、 4、 5、 6、 10、 11等; 表达于细胞的内体-溶酶体中的, 如TLR3、 7、 8、 9。此外, 依据表达谱, 将TLRs分为广泛性表达、 局限性表达以及特异性表达3类。其中TLR1广泛分布于各类免疫细胞如单核细胞、 中性粒细胞、 T细胞、 B细胞、 NK细胞等; TLR2、 TLR4和TLR 5分布于除T细胞、 B细胞、 NK细胞以外的免疫细胞; TLR3特异性地表达于树突状细胞 (Dendritic cell, DC) ; TLR6~TLR9分布于多种细胞; TLR10主要表达于淋巴样组织和细胞。TLRs在组织、 细胞中的广泛表达与精细的结构