基于细胞间信号转导的药物设计.pptVIP

调节第三信使的药物设计本文档共63页；当前第30页；编辑于星期六\2点11分基于过氧化物增殖因子活化受体（PPAR)配体的药物设计PPAR：α、β、γ天然激活剂：多不饱和脂肪酸、脂肪酸衍生物和花生四烯酸及其代谢产物等PPARγ激动剂结构特征：包含一个极性头和一个疏水尾。本文档共63页；当前第31页；编辑于星期六\2点11分基于抑制基因转录的药物设计抑制活化基因：放线菌D、阿霉素反义寡核苷酸分离和培养与疾病有关的细胞株干扰蛋白质合成：嘌呤霉素、三尖杉碱本文档共63页；当前第32页；编辑于星期六\2点11分第四章基于酶促反应原理的药物设计本文档共63页；当前第33页；编辑于星期六\2点11分以酶为靶点的药物设计在已知的约500中药物作用靶标中，主要是受体和酶，分别占28%和45%未来将有5000～7000种靶标成为药物设计与研究的实用性靶标，其中约3500种是酶靶。本文档共63页；当前第34页；编辑于星期六\2点11分酶的定义酶是由活体细胞分泌，对其特异底物具有高效催化作用的蛋白质。酶抑制剂通过选择性抑制一个酶或一组酶的活性，减少酶催化反应产物的浓度，或增加底物的浓度，可达到干扰或阻断特定代谢途径的目的。本文档共63页；当前第35页；编辑于星期六\2点11分酶促反应动力学特征底物浓度对反应速度的影响米氏方程：1）在底物浓度很低的条件下v与[S]呈线性关系；2）当底物浓度接近饱和时，v与[S]无关并且趋于最大反应速度。底物浓度对酶促反应速度的影响本文档共63页；当前第36页；编辑于星期六\2点11分酶促反应动力学特征形成酶-抑制剂复合物的作用力底物或抑制剂与靶酶的亲和力是各种作用力的综合结果（静电作用、氢键、范德华力、疏水作用等）抑制常数Ki=[E][I]/[E.I]Ki值越小，抑制作用越强本文档共63页；当前第37页；编辑于星期六\2点11分酶的激活与抑制酶的激活作用酶原的激活即酶原向酶的转化过程，是酶的活性中心形成或暴露的过程。酶的变构激活其它物质对酶引起的变构效应，使酶对底物的亲和力增加，从而加快反应速度，则为变构激活效应。酶的共价修饰激活与某种化学基团发生可逆的共价修饰（如磷酸化和脱磷酸化），从而改变酶的活性，这一过程称为酶的共价修饰或化学修饰。本文档共63页；当前第38页；编辑于星期六\2点11分酶的抑制作用不可逆性抑制剂：通常以共价键与酶活性中心上的必需基团结合，使之失活。可逆性抑制剂：通常以非共价键与酶或酶-底物复合物可逆结合，使之活性降低或消失。本文档共63页；当前第39页；编辑于星期六\2点11分可逆性抑制剂快速可逆抑制剂：与酶的活性位点进行快速可逆的结合，结果是活性位点被抑制剂占据，阻断底物与酶的结合缓慢结合抑制剂：指以缓慢的作用过程完成抑制剂与酶的结合紧密结合抑制剂：以高亲和力与靶酶结合，酶-抑制剂复合物的形成使游离抑制剂分子被显著消耗缓慢-紧密结合抑制剂：指以缓慢的作用过程完成抑制剂与酶的紧密结合本文档共63页；当前第40页；编辑于星期六\2点11分可逆性抑制剂类型本文档共63页；当前第41页；编辑于星期六\2点11分快速可逆抑制剂竞争性抑制剂：多与酶的底物结构相似，可与底物竞争酶的活性中心，从而阻碍酶与底物的结合。非竞争性抑制剂：可与酶活性中心以外的必需基团结合，不影响酶与底物的结合，但酶-底物-抑制剂复合物不能进一步释放出底物。反竞争性抑制剂：仅与酶-底物复合物结合，减少从复合物转化为产物的量。本文档共63页；当前第42页；编辑于星期六\2点11分酶抑制剂的分类控制感染性疾病的酶抑制剂类药物β-内酰胺酶抑制剂、粘肽转肽酶抑制剂、DNA聚合酶抑制剂等抗肿瘤的酶抑制剂类药物：抗增殖药调节代谢类疾病的酶抑制剂类药物本文档共63页；当前第43页；编辑于星期六\2点11分酶抑制剂的设计原理合理酶抑制剂设计：将有关靶酶催化机理和结构的相关知识用于指导药物的设计与发现酶抑制剂的特点：对靶酶抑制活性高；特异性高；对拟干扰或阻断代谢途径的选择性；良好的药代动力学性质。根据酶抑制剂与靶酶活性位点的作用力，分为：1）非共价结合的酶抑制剂2）共价结合的酶抑制剂本文档共63页；当前第44页；编辑于星期六\2点11分基于非共价结合的酶抑制剂的合理设计基态类