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2023年1型糖尿病异质性和内型/亚型

近期在1型糖尿病临床实践中的新体会是：第一、成人1型糖尿病的比例越来越大，通过临床判断在临床中非典型分类的糖尿病患者中预期1型时的准确性也在增加，可以总结；第二、高血压合并成人1型糖尿病开始经验性观察维拉帕米的价值，尤其是成人初发1型患者中，也不知道此类应用在以后高血压合并T1DM中是否会成为推荐，就如同T2DM合并高血压的ACEI或ARB推荐；第三，自己第一次观察到处于T1DM分期为1期或2期的患儿，即相关抗体(GAD)阳性，但血糖并不高的情况，这来自于兄妹二人的就诊，其中哥哥已经确诊T1DM,而妹妹则看到GAD阳性。由此想到可能对于此类“亚临床“T1DM患儿有价值的“T1DM疫苗”、

利妥昔单抗、CD3单抗等可能的治疗手段.。

本人对于T1DM本质的认知,从临床的角度上近年来似乎并没有太多的进步。但是，20年前初期踏入内分泌领域，当时仔细回顾T1DM的相关知识，觉得作为免疫疾病而没有免疫治疗似乎并不合理，也考虑T1DM在新诊断是是否可以用大剂量糖皮质激素或者免疫抑制治疗改善胰岛细胞衰竭进程，尤其是某些经历“蜜月期”的T1DM;后来，看到了T1DM中的不同临床亚类，如--爆发性1型DM相对于普通T1DM的极端胰岛素功能缺乏状态，以及LADA或缓慢进展1型糖尿病等胰岛功能缺乏状态缓慢进展的类型，由此认为一部分胰岛免疫损伤也许是可以用免疫方法进行挽救

的；再后来，看到ADA糖尿病指南引入T1DM的分期，即S1表格中I

期抗体阳性/生化阴性、Ⅱ期抗体阳性/糖尿病前期、Ⅲ期抗体阳性/糖尿病，顿觉这是要为开启T1DM的免疫治疗的框架性准备工作,即准备在T1DM的早期开始挽救胰岛功能；然后，各种免疫路径的单抗似乎在风湿或自身免疫疾病(和肿瘤领域)大放异彩，一些免疫相关单抗的应用也在相关疾病观察中得到了对于少数T1DM治疗效果，也许由此会揭开T1DM新篇

章。

但需要知晓的是T1DM具有很大的异质性(个体差异)因此应进行T1DM的亚型/内型研究进一步明确是否有不同的免疫机制介导这种差异非常重

要；其中最重要的可能就是免疫靶向治疗，这是本文的重点内容

尽管过去十年取得了重大进展，但1型糖尿病(T1DM)的预防和治疗仍未达到最佳水平，个体对干预措施的反应存在较大且无法解释的差异。目前糖尿病的分类模式没有针对该疾病的复杂性或没有有效指导临床管理。实现将精准医学应用于糖尿病的目标的方法之一是识别疾病的亚型(即明确定义的亚型),每种类型都有独特的发病机制，可能需要特定的干预措施。在此，描述T1DM内的流行病学、临床、遗传、免疫学、组织学和代谢差异，这些差异共同表明了其病因和发病机制的异质性。然后，介绍新出现

的亚型及其对T1DM预测、预防和治疗的影响。

临床内分泌未来篇12023

糖尿病精准医学

1型糖尿病异质性和内型/亚型

要点

1型糖尿病(T1DM)具有异质性；定义内型/内在型(endotypes)或疾病亚型将有助于将精准医学应用于T1DM,其中每一种内型或疾病亚型都具

有可服从于特定干预的独特发病机制。

T1DM亚型/内型1(T1DE1/T1DMendotype1)包括在儿童期早期诊断的T1DM,其特征为广泛、早期的β细胞破坏、侵袭性胰岛素炎伴大量CD8+T和CD20+B细胞、胰岛素原加工异常和循环胰岛素原与C肽比

值升高。

T1DM亚型/内型2(T1DE2/T1DMendotype2)包括在青春期或成年期诊断的T1DM,其特征为保留许多残留的含胰岛素胰岛且无胰岛素炎，浸润的CD8+T细胞较少，CD20+B细胞较少，胰岛素原加工正常，胰岛

素原与C肽的比率低于T1DE1。

有证据表明，T1DE1可能比T1DE2对靶向特定免疫细胞亚群的药物(如利妥昔单抗或替普珠单抗)的介入性免疫治疗反应更好，而GAD-氢氧化铝

(GAD-alum)疗法可能对治疗T1DE2有效。

T1DE2亚型可能是一系列表型的基础,这些表型具有不同程度的自身免疫

性发生，因此进展为胰岛素依赖的速率不同，范围从经典的T1DM到成人

隐匿性自身免疫性糖尿病或缓慢进展的胰岛素依赖型糖尿病。

T1DM亚型是否存在仍是一个有争议的问题，但支持这一框架的数据正在积累，这将受益于进一步的研究，包括测试针对其潜在发病机制的干预措

施。

介绍

1型糖尿病(T1DM)目前诊断为胰岛自身免疫导致的胰岛素缺乏。

针对β细胞的自身免疫攻击中的主要作用者是

抗原特异性自体反应