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壳聚糖微球的制备方法

根据原料材料，微球分为淀粉微球、明胶微球、葡萄糖微球、聚苯乙烯酸微球、，等。壳聚糖具有多种药理活性,如抑菌、抗肿瘤、强化肝功能、降低血糖和胆固醇、抑酸、对胃肠道消化系统具有抗凝血活性、抗血栓、免疫促进作用等,这些特殊性质使壳聚糖在药物载体方面具有广阔的应用前景。壳聚糖微球具有无毒、生物相容性好、生物可降解、控制药物释放、增加药物局部滞留、提高药物的生物利用度等特点。本文对壳聚糖微球的研究新进展进行综述。

1壳聚糖微球的制备方法

1.1表柔比星壳聚糖微球的制备及其体外释放释放效果

乳化-化学交联法是传统的制备壳聚糖微球的方法,该法将药物溶解或分散在壳聚糖的醋酸溶液中,加入含表面活性剂的溶液中,搅拌或超声形成乳剂,交联,过滤或离心,用适宜溶剂冲洗,干燥即得。王增寿等采用乳化-化学交联法制备的表柔比星壳聚糖微球,粒径分布较为均匀,平均粒径为(9.3±2.6)μm、载药量为(8.01±0.23)%、包封率为(72.9±2.2)%。体外释放具有良好的缓释效果。该法也存在一些不足:戊二醛作为交联剂,有一定毒性和刺激性、可与一些药物反应使被载药物失效,如戊二醛使带有氨基的药物如甲氨蝶呤反应而失去抗癌活性;醛类的清洗需要消耗大量的时间和药品。有文献报道使用新的化学交联剂如甘油醛、抗坏血酸棕榈酸酯、三聚磷酸钠等可有效的解决此问题。

1.2壳聚糖微球的制备

壳聚糖不溶于有机溶剂,在中性和碱性条件下不溶于水、在酸性条件下可溶于水,因此可以先把壳聚糖溶解在酸性溶液中,然后制成油包水的乳液,此时改变乳滴的pH,使壳聚糖在乳滴中析出获得壳聚糖微球。pH调节法制备壳聚糖微球,避免了传统固化剂如醛类、戊二醛的使用及其缺点。赵大庆等采用pH调节法制备的壳聚糖空白微球稳定性良好,复建后溶液pH为7.4,可满足静脉注射的要求。

1.3乳剂型聚糖微球法

喷雾干燥法是将药物溶解或分散在壳聚糖稀醋酸溶液中,或与油相形成O/W、W/0/W、0/W/0型乳剂,然后在惰性的热气流中进行喷雾,当溶剂迅速蒸发后,就形成壳聚糖微球。Martinac采用喷雾干燥法制备氣雷他定的壳聚糖-乙基纤维素微球,微球外形良好、粒径分布均匀、带正电增强黏膜粘附性、适合于鼻腔黏膜给药。

1.4加入凝聚抑制剂

溶剂蒸发法是先将药物分散在壳聚糖溶液中,然后再加入液体石蜡,乳化,搅拌,滤过,洗涤,干燥,再加入凝聚抑制剂硬脂酸镁即得。Kochisch用轻质矿物油、Span-80、壳聚糖通过涛剂蒸发法制备的壳聚糖微球具有生物黏附性和缓释效果。

1.5生物利用度低

膜乳化-两步固化学法是不同于乳化法的一种新的方法,传统的乳化法是采用机械搅拌的方式制备W/O型乳剂,然后用戊二醛将乳滴固化得到微球。传统的乳化法具有一定的缺陷如:所得到的微球粒径太宽、制剂生物利用度低。而膜乳化-两步固化学法是将壳聚糖的乙酸溶液通过一个孔径均匀的玻璃膜滴入到含有乳化剂的石蜡和石油醚的混合物中,形成粒径均一的W/O型乳剂,然后采用两步固化法进行交联。第一步先采用三聚磷酸盐进行固化,第二步采用戊二醛进行固化。采用该法制得的胰岛素壳聚糖微球具有粒径分布均匀、生物活性高、突释效应小等特点。

除上述常用的制备方法外,壳聚糖的制备方法还包括:复乳法、沉淀凝聚法、超声-浸泡-研磨法等方法。

2影响微球质量的因素

2.1封率和载药量的下降

微球包裹药物的能力是有限的,超过一定限度包封率和载药量下降。郭英等制备的阿司匹林缓释纳米微球,阿司匹林/壳聚糖的比例为1.5:1.0时载药量为6.44%、包封率79%。

2.2多柔比星壳聚糖微球的制备

常见的交联剂有甲醛、戊二醛、L-抗坏血酸棕榈酸酯等。王增寿等在制备多柔比星壳聚糖微球时发现甲醛的交联能力弱;以戊二醛为交联剂制备的微球不溶于酸性溶液,导致无法测定微球中多柔比星含量;以L-抗坏血酸棕榈酸酯为交联剂制备的微球具有良好的溶解性能和缓释效果。

2.3an-80用量对微球载药量和包封率的影响

郭英等发现在其他条件相同时,乳化剂Span-80的用量对微球的载药量和包封率有较大的影响,选择用量为6%体积比的Span-80,载药量和包封率都较为理想。

2.4微球的粘结和搅拌

当转速过慢,不能使药物和载药材料均匀分散,降低两者间的结合,微球的颗粒度相差较大、形态不均匀、微球成块状有粘结现象;转速过快、搅拌力度过大、容易破坏微球的交联和发生空化作用、使得微球出现缺陷;从载药量和包封率来看,应选用中速搅拌。

除上述因素外,壳聚糖的交联特性、壳聚糖的浓度、乳化时间、交联时间都能影响到微球的质量。

2.5乳化-化学交联法

传统的喷雾干燥技术、溶剂蒸发技术制备的壳聚糖微球因骨架密度低,难以包载药物,则药物只能吸附于微球表面,突释效应难以避免;乳化-化学交联法采用戊二醛等交联剂,形