肝素酶响应性仿生靶向共递药系统抗乳腺癌肺转移的研究.pdf

摘要

摘要

TNBC

乳腺癌是一类发生率较高的恶性肿瘤，其中三阴性乳腺癌（）是一

种雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2均为阴性的乳腺癌。相比

于其他类型的乳腺癌，TNBC患者更容易发生肺转移，预后相对较差，且对化

疗药物易产生耐药，对免疫疗法的响应性很差，针对TNBC导致的肺转移治疗

方法十分局限。肿瘤细胞的生长及转移是免疫抑制、肿瘤细胞有氧糖酵解、血

小板与肿瘤细胞相互作用的结果。因此，解除肿瘤内部免疫抑制及抑制肿瘤有

氧糖酵解有可能是一种可行的抑制TNBC及肺转移的方法。

本研究发现表观遗传药物组蛋白去乙酰化酶抑制剂帕比司他（Pano）和溴

结构域蛋白4（BRD4）抑制剂JQ1联合应用可有效治疗TNBC及肺转移。基于

LRP1LFLRP1

肿瘤细胞高表达，乳铁蛋白（）作为的配体，因此本研究通过

乳化-高压均质法设计了乳铁蛋白纳米粒即LFnps，共载组蛋白去乙酰化酶抑制

剂帕比司他（Pano）和BET抑制剂JQ1。同时，由于肿瘤微环境内部高表达肝

HpaLFnps

素酶（），因此通过静电吸附的方法在的外部连接肝素，制备出仿生

纳米粒即HLnps。本研究分别对HLnps和LFnps的电位、粒径分布、形貌、稳

定性、酶解特性、缓释作用等进行了表征，在体外评价了两种纳米粒在4T1细

胞上的摄取行为、毒性以及调控血小板蛋白表达的能力，在体内通过活体成像

仪考察纳米粒在小鼠肿瘤部位的蓄积能力，并在原位三阴性乳腺癌模型上考察

纳米粒的治疗效果。

实验结果表明，该仿生纳米粒HLnps粒径约90nm，呈单峰分布，粒度较

窄，PDI控制在0.2以内。在高表达肝素酶的肿瘤微环境中，该纳米粒表面带

有负电荷的肝素可被降解，从而发生电荷反转，暴露出带正电的乳铁蛋白纳米

LFnps

粒（），减少正常组织细胞对药物的摄取，减少毒性，增强在肿瘤部位及

转移灶点的靶向能力。被降解的肝素还可以抑制血小板P-Selectin及血管内皮

生长因子（VEGF）的表达，从而抑制血小板与肿瘤细胞相互作用导致的肿瘤

细胞转移。而且，HLnps能显著改善肿瘤治疗效果，有效抑制原位乳腺癌向肺

部转移。体内机制显示，该纳米给药系统提高肿瘤组织中抗肿瘤的M1型巨噬

细胞比例，降低促进肿瘤的M2型巨噬细胞比例，下调PD-L1的表达水平，改

II

摘要

善肿瘤组织的免疫微环境；通过抑制C-MYC/HIF1α/LDHA轴抑制肿瘤细胞有

氧糖酵解，降低肿瘤部位乳酸的水平，改善肿瘤组织代谢微环境。从而发挥抑

制肿瘤生长及肺转移的作用。

综上所述，本研究针对乳腺肿瘤微环境高表达肝素酶以及肿瘤细胞表面高

表达LRP1的特征，设计了用于治疗TNBC的共载Pano和JQ1的肝素酶响应性

仿生纳米系统。该系统能显著提高药物递送效率，改善肿瘤的免疫治疗效果，

并能有效抑制原位乳腺癌向肺部转移。

关键词：上皮-间充质转化；乳铁蛋白纳米粒；肝素；帕比司他；JQ1；肿瘤相

关巨噬细胞

III

ABSTRACT

ABSTRACT

Triple-negativebreastcancer(TNBC)isatypeofbreastcancerthatisnegative

fortheestrogenreceptor,progesteronereceptor,andhuma