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成骨不全

成骨不全（osteogenesisimperfecta，OI）又名“脆骨病”，是由Ⅰ型胶原蛋白（collagentypeⅠ，COL1）结构异常、数量不足或翻译后修饰和折叠错误导致的一类结缔组织病，群体发病率约1/10000。该病主要临床特征为骨骼变脆、轻微外伤和非外伤导致多发性骨折、骨骼畸形、蓝/灰巩膜、牙本质发育不全、成年进行性听力衰减和身材矮小等。OI遗传异质性强，临床表型变异广泛。根据临床表现、遗传基础和遗传方式的不同，OI至少被分为15种亚型（OI-Ⅰ～ⅩⅤ）（表9-1）。其中，OI-Ⅰ～Ⅳ占90%以上，由?COL1A1?（位于染色体17q21.33）和?COL1A2?（位于染色体7q21.3）突变直接导致，呈常染色体显性遗传。本节主要针对?COL1A1/2?突变相关的OI亚型进行讲解。

COL1A1/2?相关OI的诊疗经过通常包括以下环节：

1.详细询问先证者骨折史、症状学特征和遗传家族史。

2.查体关注骨骼系统体征，尤其是疾病特征性的体征，如：

（1）轻微外伤和非外伤性骨折；

（2）肢体变形；

（3）身材矮小（主要针对Ⅲ型和Ⅳ型）；

（4）蓝/灰色巩膜；

（5）牙本质发育不全；

（6）青春期后进行性听觉损伤；

（7）关节脱位，韧带松弛和其他结缔组织异常；

（8）婴幼儿囟门晚闭合；

（9）胎儿B超检测股骨成角等；

（10）有常染色显性遗传的OI患病家族史。

3.疑似患者进行X射线影像学检查

（1）骨折、骨变形（包括长骨、肋骨、颅骨和锁骨等的骨折）；

（2）“鳕鱼”椎骨：为脊髓压缩性骨折的结果，多见于成年OI患者；

（3）沃姆骨：面积≥6mm×4mm（直径）的缝间骨，数量超过10个，提示OI，但非特异病征；

（4）髋关节内陷；

（5）骨质减少和骨质疏松。

4.生化检测血清维生素D、钙、磷、碱性磷酸酶浓度正常，但骨折期间碱性磷酸酶水平显著增高。

5.COL1分析体外培养患者皮肤成纤维细胞，显示胶原蛋白的结构和数量。这种方法可确诊临床90%以上的OI患者，并可将COL1数量缺陷的I型OI与COL1质量缺陷的重型OI加以区分。

6.分子遗传学检测COL1相关OI致病基因为?COL1A1?或?COL1A2?。上述两个基因分别编码COL1的两种亚基（α1和α2）。基因突变分点突变和基因内的微缺失，可分别通过基因测序和多重连接依赖式探针扩增技术（MLPA）检测。告知患者OI的分子诊断流程，知情同意后进行?COL1A1/2?突变分析。

7.向患者解释检测结果、遗传咨询，对遗传诊断明确、有生育要求的家系进行产前诊断。

8.根据患者病情制订治疗方案。

临床关键点

1.OI的诊断主要依据临床表现和影像学检查，初诊患者临床资料要齐全，问诊要详实。

2.胎儿期OI表现B超下显示长骨骨折（成角），颅骨骨化度低下，脊柱和椎体变形，四肢短小。

3.出生后主要临床特征出生时X射线检查结果显示骨折迹象；轻微外力或不明原因导致多次非偶然骨折，骨密度低下，骨骼畸形，假关节，沃姆骨；特殊面容，蓝巩膜，牙本质发育不良，身材矮小，关节韧带松弛等；部分患者有耳鸣，青春期后进行性听力损失。

4.鉴别诊断儿童骨折相关疾病有多种，OI临床诊断需要鉴别。

5.遗传方式常染色体显性遗传，外显率不完全和表现度不一致。

6.临床治疗方法康复、药物和外科手术治疗。

7.基因诊断在明确临床分型的基础上进行基因诊断。

8.遗传咨询和产前基因诊断对有生育需求的患者家庭，在明确遗传方式和致病突变的基础上为家系成员提供遗传咨询和产前基因诊断。

临床病例

患儿，男，11岁（Ⅳ3），因“全身性多发骨折和下肢严重变形”由儿科转诊来遗传门诊就诊。初步病史采集如下：

临床特征：患儿足月平产，1岁2个月学会走路，生长和智力发育均正常，刚学步时左腿股骨断裂，当地医院就诊，牵引治疗，恢复良好；两岁右侧股骨断裂，牵引治疗，治疗效果欠佳，后手术治疗，钢钉、钢板反复固定，右腿变形；此后不断骨折，每年骨折1～2次，累计骨折20多次，骨折部位累及双侧股骨、双侧胫、腓骨、双前臂远端及肋骨、锁骨。2011年、2012年行骨外科手术，对双侧下肢（股骨和胫、腓骨）矫形。

家族史：家系中连续4代发病（图9-1），患儿母亲和外公等9个家庭成员均有骨折病史、蓝巩膜和身材矮小，但患儿外公和母亲症状较轻，骨折次数均少于5次，其他患者骨折次数均多于15次，家系中所有患者均有相似面容，外公等3名年长患者有耳鸣和听力衰退表现。

患儿查体：三角脸，深蓝巩膜，牙齿黄色透明状、损坏严重，髋关节脱位；身高115cm（较同龄正常儿童偏低），右小腿变形，鸡胸，脊柱侧弯，听力正常。

X线检查：显示患儿全身多处陈旧性骨折和下肢长骨髓内针，骨皮质变薄，骨质减少（图9-2）。

生化检查：血清维生素、钙、磷和碱性磷酸