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Leber遗传性视神经病变

Leber遗传性视神经病变（Leberhereditaryopticneuropathy，LHON）［OMIM535000］是最常见的线粒体遗传病，发病率约为1/20000，主要特征为双眼无痛性急性或亚急性视力减退，通常在青少年时期发病。该病外显率低，男性发病率比女性高4～5倍。患者在出现影响中央视野的单眼视力模糊前，常没有任何症状；平均2～3个月后，另一侧眼球会出现相同症状。约25%的病例发病时，会同时出现双侧视力严重减退。大部分患者的视敏度可急剧下降至仅能数清手指或更严重。急性期后，视神经盘逐渐萎缩。患者视力显著改善的情况比较罕见，大部分失明（视力≤20/200）。已有研究报道，LHON患者神经系统异常更为常见，例如姿势性震颤、外周神经病变、非特异性肌肉病变和运动障碍等。一些患者（多为女性）可能伴有多发性硬化（MS）样疾病。

LHON的诊疗经过通常包括以下环节：

1.详细询问先证者的眼科症状及遗传家族史。

2.查体时重点关注眼科、心脏和神经系统体征，尤其是疾病特征性的体征。

3.对疑诊患者进行相关的电生理学检查，脑神经影像检查，生化检查，明确临床诊断。

4.告知LHON的遗传病理及分子诊断流程，知情同意后进行分子遗传检测。

5.向患者解释检测结果、提供遗传咨询。

6.对遗传诊断明确，有生育要求的家庭进行产前遗传咨询。

7.患者病情评估，制订治疗方案。

临床关键点

1.LHON的临床诊断需进行视觉电生理、检眼镜、分子遗传等检测。

2.眼科检查或基因检测是确诊的两个重要手段。

3.该病为线粒体遗传病，为母系遗传，应在此基础上进行遗传咨询。

4.目前尚无有效的治疗方法，主要是对症治疗。

5.分子遗传检测结果解读较为复杂，不能准确预测疾病是否发生、发病年龄、严重程度或进展率等。

6.分子遗传检测确诊孕妇的致病线粒体突变是进行产前咨询的前提。

临床病例

患者，男，15岁，主诉视力丧失。初步病史采集如下：

6个月前，左眼首感视力减退，几天内，左眼只能看到阴影；一周后，同样症状出现在右眼。患者儿时得过腮腺炎和水痘。两个母系舅舅出现相似视力丧失，他们50岁时过世，病因不明。双眼视力20/800，瞳孔反射减低，眼球运动正常。平面视野显示双眼全视野视力丧失，眼底检查视盘苍白。头部及眼眶磁共振正常，脑脊液正常。视觉诱发电位显示视神经传导异常。视网膜血管荧光显示双侧视盘苍白伴血管迂曲。

【问题1】根据上述门诊资料，患者最可能的诊断是什么？

思路1?：患儿为15岁时发病，首感左眼视力减退，6个月内，病程进展迅速至双眼；辅助检查双眼全视野视力丧失，眼底检查视盘苍白伴血管迂曲，视神经传导异常；高度提示为Leber遗传性视神经病变。

知识点

LHON诊断标准

1.双眼无痛性急性或亚急性视力下降。

2.急性期视盘充血，周围毛细血管扩张迂曲，神经纤维层肿胀。

3.晚期视神经萎缩。

4.视野中心、旁中心或盲中心暗点。

5.视觉诱发电位视振幅和峰潜时异常。

6.排除颅内肿物及神经系统其他疾病。

7.母系遗传家族史。

思路2?：LHON是一种线粒体遗传病，致病基因从母亲传于儿女，患者母系亲属为致病基因携带者及可能的发病者。男性即便是致病基因携带者/患者，也不会将致病基因传于子女。需要详细询问亲属的患病情况，绘制系谱图。

询问家族史后发现患者两个舅舅也有类似症状，50岁时去世。从系谱图看该家系只有女性传递，男女皆可得病，符合线粒体遗传方式谱系特点（图18-4）。

图18-4LHON三代系谱图

【问题2】LHON患者临床表现是什么？

思路1?：Leber遗传性视神经病变（LHON）主要特征为双眼无痛性急性或亚急性视力障碍，通常在成年早期发病。男性发病率比女性高4～5倍。

（1）急性期：患者在出现单眼视力模糊（影响中央视野）前通常没有任何症状；平均2～3个月后另一侧眼球会出现相同症状。约25%的病例发病时会出现双侧失明。

眼底可能会出现特征性表现，包括视盘肿胀、视盘周围神经纤维层水肿、视网膜毛细血管扩张和血管迂曲加重。这些改变可能不明显，并且20%的患者没有眼底异常。

大部分患者的视敏度可急剧下降至仅能数清手指或更严重，动态或静态视野检查显示扩大致密的中央或盲中心暗点。

（2）萎缩期：急性期后，视神经盘开始萎缩（通常在发病6个月内）。视力显著改善的情况比较罕见，大部分患者视力严重受损，符合失明的条件。

思路2?：LHON的病理性标志是视网膜神经节细胞层以及视神经选择性退化。

思路3?：尽管视力障碍是该病明确的临床特征，但研究报道LHON患者发生心律失常和神经异常（例如姿势性震颤、周围神经病变、非特异性肌肉病变和运动障碍）的比例也比对照组高。此外，三种主要的LHON致病性mtDNA突变与多发性硬化（MS）样疾病之间存在明确关联，尤其