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靶向制剂

学习要求

1.掌握?靶向制剂的含义和种类。

2.熟悉?靶向制剂的靶向机制和评价指标。

3.了解?具有靶向功能的生物材料。

第一节概述

一、靶向制剂的含义及特点

靶向制剂（targetingpreparation），系指借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。靶向制剂的概念是PaulEhrlich在1906年提出的。受当时对疾病认识的局限，未能在细胞水平和分子水平上了解药物的作用，不能克服靶向制剂的材料和制备工艺方面存在的困难。因此，直到分子生物学、细胞生物学和材料科学等学科发展起来后，靶向制剂研究才得到了迅速发展。自20世纪70年代末80年代初，人们开始比较全面地研究靶向制剂，包括靶向制剂的制备、性质、体内分布、靶向性评价以及药效与毒理等。1993年AlexanderT.Florence创办?JournalofDrugTargeting?，专门刊载靶向制剂的相关研究论文，进一步促进了医药界对靶向制剂的重视和深入研究。

常规制剂给药后，药物全身分布，大部分药物在到达作用部位之前已被降解、代谢或消除，导致作用部位的药物浓度低，作用时间短，并且药物全身分布还可引起其他组织器官的毒性反应。

与常规制剂相比，靶向制剂的优点有：①药物可到达特定的组织和器官，使靶部位的药物浓度较高；②药物可以在靶部位中缓慢释放，维持较长的作用时间；③避免药物广泛分布所引起的疗效下降及毒性反应，并减少药物用量；④靶向制剂还可以解决药物在其他制剂给药时可能遇到的特定问题，如稳定性低或溶解度小；吸收困难或生物学不稳定性（酶、pH等）；半衰期短和分布广而缺乏特异性；治疗指数低以及解剖屏障或细胞屏障等。

靶向制剂不仅要求药物选择性地到达特定部位的靶组织、靶器官、靶细胞甚至细胞内的特定结构，而且要求有一定浓度的药物滞留相当时间，以便发挥药效，同时载体材料应具有良好的生物相容性与相对的安全性，即成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以及材料无毒可生物降解三个要素。

二、靶向制剂的分类

按靶向制剂在体内到达的部位，可将靶向制剂分为三级：第一级系指将药物输送至特定的靶组织或靶器官；第二级系指将药物输送至靶部位的特定细胞（如肿瘤细胞而非正常细胞）；第三级系指将药物输送至细胞内的特定结构。

按靶向传递机理，靶向制剂可分为被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂。被动靶向制剂系指药物载体微粒被巨噬细胞摄取后转运到肝、脾等器官或被器官中的毛细血管截留后在靶器官中发挥疗效，主要有脂质体、微球、纳米囊和纳米球等；主动靶向制剂系指用修饰的药物载体微粒或将药物制备成前体药物，能选择性将药物转运到靶部位、靶细胞及细胞内的特定结构而发挥疗效，包括长循环脂质体、免疫脂质体和免疫纳米球等；物理化学靶向制剂系指应用某些物理化学方法可使靶向制剂在特定部位发挥药效，如磁纳米粒、pH敏感脂质体等。

三、靶向性评价

靶向制剂的靶向性评价一般有以下几种方法：

1.药动学/药效学（PK/PD）模型评价?药物制剂的靶向性可由药动学参数计算三个参数来评价：

（1）相对摄取率?r?e

式中，?AUC?i?为由浓度-时间曲线求得的第?i?个器官或组织的药时曲线下面积；脚标p和s分别表示药物制剂及药物溶液。?r?e?大于1表示药物制剂在该器官或组织有靶向性，?r?e?越大靶向效果越好，等于或小于1表示无靶向性。

（2）靶向效率?t?e

式中，?t?e?为药物制剂或药物溶液对靶器官的选择性；?AUC?为组织或器官的药物浓度-时间曲线下面积；T代表靶组织或器官；NT代表非靶组织或器官。?t?e?值大于1表示药物制剂对靶器官较某非靶器官有选择性，?t?e?值愈大，选择性越强，药物制剂的?t?e?值与药物溶液的?t?e?值相比，可说明药物制剂靶向性增强的倍数。

（3）峰浓度比?C?e

式中，?C?max?为峰浓度，每个组织或器官中的?C?e?值表明药物制剂改变药物分布的效果，?C?e?值越大，表明改变药物分布的效果越明显。

（4）综合靶向效率

式中，?AUQ?为组织或器官的药量-时间曲线下面积，T代表靶组织或器官，NT代表非靶组织或器官。综合靶向效率?T?%表示某制剂相对于所有非靶组织对靶组织的选择性。?T?%越大，表示制剂对靶组织或器官的靶向性越强。

2.体外细胞评价?通过体外细胞培养，检测靶向制剂的细胞摄取率来评价靶向制剂药物传递到目标细胞的能力。方法是培养特定细胞，以靶向制剂悬浮液孵育后，将未被摄取的药物制剂去掉。然后将细胞溶解，收集细胞裂解液并分析其中的蛋白质含量，其余部分做成蛋白冻干粉，在冻干粉中加上适当的溶剂提取其中的药物，离心后取上清液，选择适宜的方法测定药物的浓度，并计算每毫克细胞蛋白中药物含量。

3.成像技术评价