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化学动力学与药物稳定性

药物制剂的稳定性是指药品在特定条件贮存时，影响产品的关键质量参数随着时间变化的速率，主要包括化学、物理学、微生物学、有效性和安全性等方面。药物制剂的稳定性是物理药剂学的一项重要研究内容，贯穿于药物制剂的研制、生产、包装、储运和使用的全过程。药物制剂稳定性的基本要求为：制剂中的药物有效成分在所示规格范围内，其化学特性和含量（效价）不变；制剂的外观、气味、均匀性、溶解、混悬、乳化等在允许的范围内均无物理性质的变化；制剂保持无菌或微生物学检查不超标，从而保证药物安全有效。

化学动力学是研究化学反应速率、反应机理及外界条件对反应速率影响的学科。化学动力学在制剂研发中应用广泛，根据制剂中药物的降解速度，可以预估药物的有效期。采用化学动力学原理，研究药物吸收、分布、代谢与排泄速度，可以为缓控释制剂的设计提供一定的理论基础。化学动力学原理及方法能够为制剂稳定性研究、剂型设计等提供科学依据。本章内容将分别阐述化学动力学和稳定性的相关知识。

第一节

化学动力学

一、反应速率与反应级数

（一）反应速率

反应速率是指化学反应过程的速度，也称为反应发生的速率。

如反应：药物A→药物B，反应的速率可表示为：??由于药物B的量随着时间的增加而增加，所以反应的速率也可以表示为?

（二）反应级数

反应级数是指由实验确定的反应速率方程式中各浓度项的指数总和（有时包括生成物、中间产物浓度）。

如果反应的速率公式可表示为：

式中：?α?、?β?……分别称为组分A、B……的分级数，而各指数之和?n?称为反应的总级数，即?n?=?α?+?β?+......

反应级数的特点：

（1）可以为整数、分数、零、正数、负数。?n?在0～3间，很少超过3。

（2）少数复杂反应的反应速率方程比较复杂，不能确定反应级数。

如H?2?+Br?2?→2HBr。

反应级数的确定方法有微分法、积分法、半衰期法等。

（三）反应速率常数

反应速率方程中的比例系数?k?称为反应速率常数，如公式（6-1）中?k?即为反应速率常数。?k?的数值反映了反应速率的快慢，是确定反应历程的重要依据。

二、简单反应动力学

当反应级数?n?=?α?+?β?+……为简单的正整数时，即0、1、2……时，反应称为简单级数的反应。其中零级反应、一级反应、二级反应较为常见。

（一）零级反应

当反应级数?n?=0时，称为零级反应，反应速率与反应物浓度无关。如药物A在恒定时间间隔?t?内减少的量是一个常数，药物A的消除速率可表示为：

积分得：

式中：?A?0?是?t?=0时的药量，如用浓度表示，可得：

式中：?C?0?表示时间为0时的药物浓度；?C?表示时间?t?时的药物浓度；?k?0?表示零级分解常数。

半衰期：表示药物的量或浓度降低一半所需要的时间，用?t?1/2?表示。

有效期：表示药物的量或浓度降低10%所需时间，用?t?0.9?表示。

特点：速率常数?k?0?的单位是浓度/时间；药物的光降解反应，在相对较高的浓度下多为零级反应。混悬剂中溶液的浓度取决于药物的溶解度，随着溶液中药物的降解，药物颗粒可以不断溶解，此时药物的降解可视为零级反应，一旦所有药物溶解于溶剂中，药物的降解就可能改变反应级数。

例6-1：某药师称量10g药物溶解于100mL水中。溶液在室温下保存，并定期取样检测药物含量，数据见表6-1。

表6-1放置不同时间样品中药物浓度

续表

将药物浓度对时间做图得一条直线，得出药物浓度减少的反应为零级。由以上数据，可得：90?=-k?0?（4）?+?100，求出k?0?=2.5mg/（mL·h）。

（二）一级反应

反应级数n=1时的反应称为一级反应，一级反应的应用较为广泛。

如用药物浓度表示，其速率方程为??其中?k?是一级速率常数。该方程积分可得ln?C=-kt+?ln?C?0?或?

半衰期：?

有效期：?

一级反应具有以下特点：速率常数?k?的单位是时间?-1?；半衰期是一个与反应物起始浓度无关的常数；ln?C?A?和时间?t?呈线性关系。

例6-2：配制每毫升含800单位的某抗生素试溶液，经过1个月后，分析其含量测得每毫升含600单位。已知药物降解为一级反应，试求：（1）经40天后其含量为多少？（2）半衰期为多少天？

解：

（1）经40天后其含量

即经过40天后某抗生素溶液含量为545单位。

（2）半衰期

即该抗生素溶液半衰期为72.2天。

（三）二级反应

反应级数?n?=2时的反应称为二级反应。二级反应较为复杂，反应物未必只有一种，?n?=?α?+?β?=2。

（1）A+B→产物

（2）2A→产物

对第一种类型的反应来说，如果设?a?和?b?分别代表反应物A和B的起始浓度，?x?为?t?时间反应物已反应的浓度，则其反应速率公式可写成：

当?A?和?B?的起始浓度相等时，即?a