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2023新生儿坏死性小肠结肠炎的生物标志物研究进展

特别是极低出生体重儿的生存质量，其病死率为20?0??主要病理表

现为回肠末端及结肠近端出现炎症及出血性坏死。典型的早产儿NEC常

呈暴发性发病，很少有前驱症状，并很快进展为弥漫性血管内凝血及多器

官功能衰竭，严重者可在几天或数小时内死亡。死亡原因多为肠穿孔、肠

坏死、腹膜炎及败血症等。此外,NEC患儿可能会发生严重的远期并发症，

包括短肠综合征、全身感染、肠外营养相关胆汁淤积、营养不良和生长发

育受限[1]。目前认为，NEC肠道炎症和肠道坏死引发的免疫反应会影响

全身器官，特别是神经系统，从而导致远期神经发育障碍[2-3]。及早诊断

NEC,对于减轻患儿肠道损伤和全身炎症反应引起的其他器官损伤非常重

要。然而，NEC发病早期临床症状常常不典型，影像学检查敏感性较低。

因此，寻找预测NEC风险和能反映NEC早期病情变化的生物标志物

综述。

一、生物标志物的特点及应用

随着分子生物学技术的发展，一种与疾病紧密相连的生物变量被越来越广

泛地应用于临床，这就是生物标志物。生物标志物能够反应疾病进展中整

个机体、某个器官或者细胞的情况。不仅可以使临床医生能够早期诊断疾

病，对疾病进行危险度分级，而且能够帮助临床医生制订行之有效的治疗

方案。目前，生物标志物已被广泛应用于癌症、心血管疾病、神经系统以

及内分泌系统疾病等的辅助诊断[4-5]。

二、预测NEC风险的生物标志物

近年研究表明，胃肠道再灌注损伤、氧化应激损伤以及肠道菌群的改变等

与新生儿NEC的发生风险相关[6-9]。

(一)遗传型生物标志物

临床发现，生活在同样环境中的早产儿，只有一小部分发生NEC。这使一

些研究者开始关注是否是因为先天的遗传差异与基因型，导致某些早产儿

对NEC的易感性较高。近年来的研究同样表明，基因-环境的交互作用在

NEC的发病中具有重要作用[6]。

1.NFKB1基因型：核因子-kB是存在于细胞质中的一种转录因子，能够调

节促炎因子、趋化因子和白细胞黏附分子的表达。核因子-kB家族由

因子-kB与核因子-kB抑制蛋白结合，以无活性的状态存在于细胞质中。

机体受刺激后，核因子-kB抑制蛋白被降解，核因子-kB进入细胞核内，

引起编码炎症介质的基因表达。P50/P105亚单位的编码基因是NFKB1。

近年研究表明，NFKB1基因突变可能与早产儿NEC的易感性有关[10]。

该研究纳入271例极低出生体重早产儿进行前瞻性多中心队列研究，15

NEC更易感[10]。

是天然免疫系统中一种非常重要的模式识别受体，能够与多种病原体(如

细菌和病毒)表达的甘露糖或N氨基半乳糖结合，引起一系列酶促反应，

进而激活机体的天然免疫。有研究表明，MBL2基因缺失型(A/O+O/O)

新生儿生后1个月内患感染性疾病的风险较高[11]。对于MBL基因多态

性与NEC的关系，存在不同的观点。对107例新生儿进行的回顾性队列

MBL高循环水平及失控的炎症反应有关，可能会导致肠道损伤[12]。但对

新生儿重症监护病房99例早产儿进行基因型分析，未发现MBL基因多态

性与早产儿NEC的整体发病率和病死率之间有关[13]。

够促进肿瘤坏死因子-a和IL-1β等促炎因子的释放，而且能够促进炎症反

应时中性粒细胞的激活和迁移，刺激CD8+细胞和自然杀伤细胞产生细胞

毒素。肠道炎症反应中，IL-18水平的升高会使肠黏膜屏障的完整性受到

患儿中有37?现此等位基因，说明极低出生体重儿患NEC的风险与

NEC[14]。

4.氨基甲酰磷酸合成酶1CC基因型：体内正常水平的精氨酸和一氧化氮

对于维持正常的肠道血流及肠道功能非常重要。精氨酸合成的第一步是在

线粒体中合成氨基甲酰磷酸，催化这步反应的酶就是氨基甲酰磷酸合成酶

1。早产儿氨基甲酰磷酸合成酶1CC基因型的出现，可能会降低循环中的

精氨酸和一氧化氮水平，进而扰乱肠道血流，破坏肠道黏膜完整性，影响

正常的肠道功能，增加早产儿NEC的发生风险[16]。

(二)氧化应激生物标志物

机体中和自由基及氧化应激产物能力的缺失会引起肠上皮细胞的损伤，进

而导致细胞坏死和凋亡，从而引起肠道炎症或发生NEC。因此，测定早产

儿出生时的氧化应激生物标志物，理论上可能发现具有NEC高危因素的

增加(2.21±3.98和0.95±1.59,P0.05)[7]。

(三)宏基因组学

肠道微生态在肠道炎症性疾病的发病中有重要作用。肠道菌群的种类与数

量变化均与NEC的发病有关。