课件：发育毒性和致畸作用.pptxVIP

第九章 发育毒性与致畸作用;畸胎学（古代）

现代实验畸胎学（十九世纪）发育毒理学（二十世纪）; Teratology(畸胎学)来自于希腊语monster(怪胎)，即teras(畸胎)。

1651年，WilliamHarvey提出发育障碍学说：畸形起因于器官或结构的不完全发育。;作用时间在决定畸形类型方面比损伤性质(哪种物理化学因素所致损伤)更重要。;致畸作用因素;四环素牙;先天性水俣病患者;反应停(thalidomide)事件;当时反应停成了

“孕妇的理想选择”

，在欧洲、亚洲、非洲和南美洲被医生大量处方给孕妇以治疗妊娠呕吐。;令人恐怖的副作用

到了1960年，欧洲的医生们开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升。这些婴儿有的是四肢畸形(主要是双上肢的短

肢畸形)，有的是腭裂，有的是盲儿或聋儿，还有的是内脏畸形。; 调查显示，孕妇在末次月经后第34～50天是反应停作用的敏感期。

在此时间段以外服用反应停，一般不会导致胎儿的出生缺陷。

支付巨额赔偿金

1970年4月10日，案件的控辩双方于法庭外达成了和解，Chemie Gruenenthal公司同意向控方支付总额1.1亿德国马克的赔偿金。;发育毒理学(developmentaltoxicology);第二节 发育毒性与致畸性;2、变异(variation)：指同一种属的子代与亲代之间或子代的个体之间，有时出现不完全相同的现象，是小的或次要的结构改变。;3、胚体-胎体毒性; 在实验动物发育毒性试验中，通常不去区分胎儿与胚体，所以使用胚胎毒性（embryo-fetaltoxicity）更恰当。

广义的说胚胎毒性包括孕体结构和功能方面的各种损害，一般情况下，胚胎毒性是指孕体的死亡和生长发育迟缓，而不包括结构畸形。;4、发育毒性（developmentaltoxicity）:出生前经父体或（和）母体接触外源性理化因素，引起在子代到达成体之前这段时间内出现的有害作用。;5、出生缺陷（birthdefect）：指婴儿出生前即已形成的发育障碍。包括：畸形和功能缺陷。;二、发育毒性作用的特点和影响因素;1、着床前期;2、器官形成期;人类胚胎的致畸敏感期; 同一致畸物，给予时间不同，会产生不同的畸形。即同一剂量同种致畸物在敏感期中与胚胎接触，可因胚胎所处发育阶段不同而出现不同的畸形。

小鼠孕??8-12天的不同时间给予环磷酰胺，虽然均可引起足趾畸形，但是随着给药时间不同，分别出现多趾、并趾、缺趾、无趾。

大鼠静脉注射硝酸铅，第9.5天引起后部畸形，第10天可引起大鼠死亡。; 事件：器官形成结束（以硬腭闭合为标志）后即进入该期。主要是。

时间：人类是从第56-58天起，直到分娩。

特点：组织分化、生长和生理学成熟，致畸物难以使之发生结构缺陷，通常是变形或异常而非畸形。

胎儿期接触外源性物的不良作用主要表现为：全身生长迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌和偶见死胎。; 研究较多的是：发育免疫毒性、神经行为发育异常和儿童期肿瘤。

围生期接触外源化学物，会严重影响胎儿T细胞、B细胞和吞噬细胞的发育、迁移、归巢及功能，可能暂时甚至永久性地损伤机体的免疫系统。

许多化学物质具有发育神经毒性，表现为对感觉、运动、自主和认知等方面的影响。

围生期是一生中对致癌物最敏感的时期。

这是由于细胞增殖快，药物代谢酶发育不全，免疫监视功能低。;（二）发育毒性的剂量反应关系模式：;B.在远低于胚胎致死剂量下即可出现致畸，甚至全窝致畸，致畸胎儿常同时出现生长迟缓。（高度致畸作用，较少见）如沙立度胺、糖皮质类固醇等。;C.只有生长迟缓和胚胎致死但没有畸形发生。;（三）发育毒性的物种差异;致畸的物种个体差异：

–任何环境有害因素的损害效应都存在物种品系及个体差异，在致畸作用中较突出。

例如，杀虫剂西维因对豚鼠具有致畸作用，对家免和仓鼠并不致畸。

例如，农药敌枯双对大鼠致畸作用明显，但未得到人群调查的证实资料。

–同一物种不同品系对一种致畸物敏感性的差别很大，反应停和脱氢皮质酮都有这种现象。;可能由于同一致畸物在不同物种和同一物种的不同品系动物的代谢过程有一定差异；

也可能由于致畸物主要是通过母体胎盘作用于胚胎，而不同物种动物胎盘构造也不相同。

这些差异可能是由于遗传因素，即基因型差异。;三、母体毒性与发育毒性;影响发育的母体因素：;4、应激：不同形式的母体毒性可能通过诱导生理学应激反应而产生发育毒性。（噪声应激）

5、对胎盘的毒性：胎盘是母体和胚胎进行物质交换的结构，为胚胎提供营养、气体交换、废物排出。胎盘可产生维持妊娠关键的激素，而且能代谢和储存外源化学物。外源化学物既可透过胎盘进入胎儿体内，同时胎盘也可能是其作用靶点，或作为其储存库。;（二）母体毒性与发育毒性的关系;四、父源性