刺激性、过敏性和溶血性指导原则.docx

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附件4

药物刺激性、过敏性和溶血性争论技术指导原则

一、概述

刺激性、过敏性、溶血性是指药物制剂经皮肤、粘膜、腔道、血管等非口服途径给药，对用药局部产生的毒性〔如刺激性和局部过敏性等〕和/或对全身产生的毒性〔如全身过敏性和溶血性等〕，为临床前安全性评价的组成局部。

药物的原形及其代谢物、辅料、有关物质及理化性质〔如pH值、渗透压等〕均有可能引起刺激性和/或过敏性和/或溶血性的发生，因此药物在临床应用前应争论其制剂在给药部位使用后引起的局部和/或全身毒性，以提示临床应用时可能消灭的毒性反响、毒性靶器官、安全范围。

本指导原则适用于中药、自然药物、化学药物。

二、根本原则

〔一〕试验治理

依据《药品注册治理方法》，药物刺激性、过敏性和溶血性争论必需执行《药物非临床争论质量治理标准》〔GLP〕。

〔二〕随机、比照、重复

试验设计应遵循随机、比照、重复的原则。

〔三〕整体性、综合性原则

应依据受试物特点，充分考虑和结合药学、药效学、其他毒理学及拟临床应用状况等综合评价，表达整体性、综合性的原则。

〔四〕具体问题具体分析

应在遵循安全性评价普遍规律的根底上，具体问题具体分析，结合受试物的特点，在说明其争论方法或技术科学、合理的前提下进展标准性试验，对试验结果进展全面分析评价。

三、根本内容

〔一〕受试物和试验动物

受试物

中药、自然药物：受试物应能充分代表临床试验样品或上市药品。应承受工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量〔或规格〕、保存条件及配制方法等，由于中药的特别性，建议现用现配，否则应供给数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。试验中所用溶媒和/或辅料应标明名称、标准、批号、规格及生产单位。

化学药物：受试物应承受工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。受试物应注明名称、来源、批号、含量〔或规格〕、保存条件及配制方法等，并附有研制单位的自检报告。试验中所用辅料、溶媒等应标明批号、规格和生产单位，并符合试验要求。

在药品研发的过程中，假设受试物的工艺发生可能影响其安全性的变化，应进展相应的安全性争论。

化学药物试验过程中应进展受试物样品分析，并供给样品分析报告。成分根本清楚的中药、自然药物也应进展受试物样品分析。

试验动物

动物应符合国家有关规定的等级要求，并具有试验动物质量合格证。动物种属的选择依据观看指标和模型合理性确定，如刺激性试验应选择与人类皮肤、粘膜等反响比较相近的动物，如兔、小型猪等。

〔二〕刺激性试验

刺激性是指非口服给药制剂给药后对给药部位产生的可逆性炎症反响，假设给药部位产生了不行逆性的组织损伤则称为腐蚀性。刺激性试验是观看动物的血管、肌肉、皮肤、粘膜等部位接触受试物后是否引起红肿、充血、渗出、变性或坏死等局部反响。

给药部位

一般应选择与临床给药相像的部位，并观看对可能接触到受试物的四周组织的影响。

给药途径

一般应与临床用药途径全都，否则应加以说明。

比照组

以溶媒和/或赋形剂作为阴性比照，必要时承受已上市制剂作比照。

给药浓度、剂量与体积

可选择几种不同浓度，至少应包括临床拟用最高浓度。假设技术上难以到达临床拟用最高浓度，如皮肤刺激性试验，在给药面积不变的状况下，可通过转变给药频次进展剂量调整，而不应通过增加厚度来到达增加给药量的目的。

设计给药浓度、剂量与体积时，应依据临床用药状况，并考虑受试动物给药部位的解剖和生理特点，保证受试物在给药部位的有效暴露。

给药频率与周期

应依据临床用药状况，一般给药周期最长不超过4周。建议进展恢复期观看，同时评价给药局部及四周组织毒性反响的可逆性。

观看指标

肉眼观看应具体描述局部反响，包括红斑、水肿、充血程度及范围，计分表示。同时观看动物的一般状态、行为、体征等。

组织病理学检查应具体描述给药部位的病理变化，并半定量分析、推断。供给相应的组织病理学照片。

试验方法

具体可参考附录中常用方法和相关文献。

统计方法

依据试验模型和试验方法选择适宜的统计方法。

〔三〕过敏性试验

过敏性又称超敏反响，指机体受同一抗原再刺激后产生的一种表现为组织损伤或生理功能紊乱的特异性免疫反响。过敏性试验是观看动物接触受试物后的全身或局部过敏反响。

试验方法

进展何种过敏性试验应依据药物特点、临床适应症、给药方式、过敏反响发生气制、影响因素等确定。

通常局部给药发挥全身作用的药物〔如注射剂和透皮吸取剂等〕需考察Ⅰ型过敏反响，如注射剂需进展主动全身过敏试验〔ActiveSystemicAnaphylaxis,ASA〕和被动皮肤过敏试验〔PassiveCutaneousAnaphylaxis,PCA〕，透皮吸