乙肝病毒医学知识讲座专家讲座.pptx

乙肝病毒入侵

到发病到被去除

所包括全部免疫细胞、免疫分子及过程

;;;自然性免疫是最初抗感染应答，始于病毒激活肝内吞噬细胞。如局部炎症不能去除病毒，炎症进入血流，激活众多炎性细胞，由肝脏趋化因子征召进入肝脏。进而肝细胞、DC、Kupffer细胞上调受体表示，自分泌1型干扰素（IFNα/β)、前炎症细胞因子（主要是TNF-α和IL-6)和抗病毒肽。肝细胞还产生血清甘露糖结合植物凝血素，能识别病原糖基基序，经调理作用去除病原；产生补体蛋白；肝细胞还参加Kupffer细胞共同产生IL-6、TNF-α和GM-CSF，从而参加激活自然性免疫。

一线自然免疫性防护是感染肝细胞本身，感染最早期即能快速产生IFNα/β诱导抗病毒蛋白，从而直接干扰病毒复制。IFNα/β还征召巨噬细胞分泌细胞因子；征召NK细胞入肝成为pit细胞。

二线自然免疫性防护是NKT细胞，能快速产生大量IL-4和IFNα而抑制病毒复制。;Pit细胞：隐窝细胞，其胞浆内含致密大颗粒，又称斑点细胞，表示CD56+。Pit细胞有高水平自然细胞毒活性，与NK细胞有相同细胞毒机制，在肝内微环境中pit细胞大幅度增强NK细胞毒活性。;;HBV致病机制（免疫病理损伤）;;2、CTL表示FasL，经过Fas/FasL路径，与靶细胞表面Fas结合，诱导细胞凋亡;;;体液免疫及其介导免疫损伤;本身免疫反应免疫损伤;乙肝病毒去除过程;近年研究表明,机体感染HBV后,去除病毒机制主要是溶细胞机制,主要经过CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTL)细胞毒效应去除病毒;非溶细胞性机制,主要由T细胞、自然杀伤(NK)细胞、巨噬细胞、树突状细胞（DC）等分泌各种细胞因子介导。;HBV感染;;乙肝病毒在其被去除过程中所包括免疫细胞;溶细胞性去除机制;溶细胞性路径包括免疫分子;非溶细胞性去除机制;当前国内有一项研究深入阐述在非溶细胞性路径中各种免疫分子作用，结果以下：;(一)干扰素(IFN)

IFN是介导非溶细胞性去除HBV主要细胞因子。经过连接到特殊表面受体,IFN可激活各种IFN诱导各种抗病毒蛋白、成份蛋白酶、类泛素蛋白等基因表示,经过促进一些基因片段表示抑制HBV复制,当前已经有部分基因被证实。IFN作用信号通路包含JAK-STAT、NFJB、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3-激酶)、丝裂原蛋白激酶(MAP)等。其中,作用于HBV最主要通路是JAK-STAT信号传导通路。IFN与其受体作用可激活双面联结酪氨酸激酶(JAK),激活受体-激酶复合物吸引信号转导分子和转录激活因子(STAT),使STAT磷酸化为二聚体,使游离IFN活化基因结合因子(ISGF)磷酸化。STAT-ISGF复合体进入细胞核与IFN刺激反应元件(ISRE)结合,刺激抗病毒蛋白基因转录,合成抗病毒蛋白。研究表明,IFN可经过抑制蛋白合成、病毒RNA产物转运等各种机制抑制病毒复制。;1.影响病毒核壳;(二)肿瘤坏死因子(TNF)

TNF依赖于NF-JB激活,并非直接靶细胞,经过破坏细胞质病毒核衣壳形成或使其稳定性下降而抑制HBVDNA复制。Robyn等描述了TNF以非细胞裂解方式抑制HBV复制新抗病毒机制。TNF激活NF-JB后,HBV核衣壳快速失去稳定性。TNF活性使病毒颗粒分泌快速降低,在体内可减慢肝脏HBV感染早期进程,甚至TNF介导细胞质核衣壳裂解可造成cccDNA水平下降,这一过程可能经过阻止核衣壳形成来实现。cccDNA池维持被认为是受染肝细胞中HBV连续存在主要原因。TNF使核衣壳失去稳定性作用只需关键蛋白存在而不需其它HBV基因。TNF可裂解全部类型核衣壳,包含空核衣壳。一些宿主蛋白在HBV核衣壳装配中起主要作用,比如热休克蛋白和热休克相关蛋白与HBV核衣壳相关。所以,TNF可能作用于调整病毒核衣壳装配热休克蛋白和宿主细胞蛋白,从而造成装配失败。;;非特异性免疫细胞(NK、NK-T细胞)分泌IFN-C和IFN-A/B,在HBV感染早期发挥非溶细胞性抗病毒作用去除HBV。肝细胞并非仅仅是HBV感染后被攻击被动靶细胞,极有可能是一个直接去除HBV主动主动免疫效应细胞,在一定条件下可经过非溶细胞性机制直接去除HBV。这一机制效应通路是产生效应细胞因子,如IFN、TNF、IL等,并主要经过抑制病毒前基因组核衣壳形成、破坏RNA稳定性、抑制mRNA转录等路径作