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Nature子刊揭秘：IGF2细胞因子在吸烟促进肺癌中的作用

引言

据神刊CA（IF=254.7）公布的2022年全球癌症数据显示，肺癌是全球最常发生

的癌症（新增病例248万），也是癌症死亡的首要因素（死亡病例182万）。解

析肺癌的病理生理机制是制定治疗策略的关键。

吸烟是引发肺癌是重要因素之一，NNK（尼古丁亚硝基化产生）和BaP（苯并芘）

是代表性的烟草致癌物。NNK和BaP通过对原癌基因和抑癌基因表达修饰，刺激

致癌信号通路，诱导肺癌细胞活性，但是其介导肺癌进展的驱动机制仍不清楚。

2024年6月8日，韩国首尔国立大学的研究人员在NatureCommunications发表题为：

Tobacco-inducedhyperglycemiapromoteslungcancerprogressionviacancer

cell-macrophageinteractionthroughparacrineIGF2/IR/NPM1-drivenPD-L1expression的研

究论文。研究发现NNK和BaP诱导高血糖，激活巨噬细胞代谢重编程介导的旁分泌

IGF2/IR/NPM1/PD-L1信号通路，促进吸烟介导的肺癌发展。其中胰岛素样生长因子2

（IGF2）在这一过程中扮演重要角色。

癌症进展是一个复杂的过程，由肿瘤微环境中的多种因素决定。高血糖和血脂异常，与

包括肺癌在内的某些恶性肿瘤的形成与进展有关。糖脂代谢改变影响肿瘤相关巨噬细胞

（TAM）的生成。TAM通过分泌蛋白酶、炎症介质、生长因子以及破坏抗肿瘤免疫等多

种机制在肿瘤进展中发挥重要作用。

TAM促进肿瘤进展和抑制免疫的机制：

释放更多促炎细胞因子，如、、、等，促进肿瘤细胞生长和浸润

IL-1IL-6TNFIFN-γ

分泌生长因子、，参与肿瘤微血管与淋巴管的生长，促进肿瘤细胞增值

VEGFEGF

通过产生、、等参与肿瘤细胞的免疫逃逸调控

IL-10PGE2TGF-β

TAM还可通过调控肿瘤细胞代谢以促进肿瘤生长

TAM促肿瘤功能和抑制免疫机制

（源自参考文献：doi:10.1038/s41573-022-00520-5）

因此研究团队推测，糖脂循环升高可能通过改变TAM的免疫调节功能促进肺癌进展。

结果发现，NNK和BaP能够诱导高血糖，促进雄性C57BL/6J小鼠的肺癌进展。这些烟

草成分通过增加TAM中葡萄糖转运蛋白GLUT1和GLUT3的表达和定位，增强肿瘤细胞

对葡萄糖的摄取，上调IGF2的转录。IGF2以旁分泌的方式激活肺癌细胞中的胰岛素受

体（IR），促进其核内转运。细胞核内，IR与核磷蛋白（NPM1）结合，导致IR/NPM1

介导的PD-1启动子激活和PD-L1表达。进一步研究发现限制糖酵解、耗竭巨噬细胞或

阻断PD-L1可抑制NNK和BaP介导的肺癌进展。

NNK和BaP介导肺癌进展的机制模型

（源自参考文献：doi:10.1038/s41467-024-49199-9）

TAMIGF2GLUT1

此外，通过对患者组织和公共数据库的分析，研究人员发现中的和

表达升高。总之，IGF2在吸烟诱导的高血糖和肺癌进展中发挥重要作用。通过促进肿

瘤细胞和巨噬细胞之间的相互作用，激活下游的IR/NPM1/PD-L1信号通路，从而促进

肺癌的进展。这些发现不仅为理解肺癌的发病机制提供新视角，也为开发新的治疗策略

提供潜在的靶点。

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