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从实验室到临床：KRASG12C药物的荆棘之路与璀璨成果

新药概述

KRAS堪称“钻石靶点”。早在40年前科研人员就将其列为首批原癌基因进行研究，

然而，KRAS一直被认为是“不可成药靶点”，直到2013年Ostrem等人发现了KRAS

G12C选择性抑制剂，才加速了KRAS靶向药的研发进程。

目前FDA加速批准了两款KRASG12C抑制剂用于NSCLC治疗，尚未完全获批。

此外，还有多种抑制剂进入临床阶段，其中包括我国研发的Garsorasib（D-1553），

治疗NSCLC患者的疾病控制率达到89%，并已被NMPA纳入优先审批程序。

KRASG12C研究热点

KRAS蛋白通过与GTP和GDP的结合调控自身活性。生理状态下，GEF协助GTP

取代GDP结合并活化KRAS，活化的KRAS进一步激活下游信号通路，调控细胞

的增殖、分化、存活、凋亡等。当KRAS-GTP与GAPase结合后，将GTP水解为

GDP，KRAS蛋白失活。

KRAS作用机制

（源自参考文献：doi：10.1007/s11912-023-01436-y）

KRAS基因发生突变，蛋白构象随之改变，导致KRAS蛋白持续处于活化状态，激

活下游信号通路，造成细胞内信号转导紊乱，造成细胞不可控制的增殖生长，促

进肿瘤的发生发展。

KRAS基因突变发生在多种实体瘤中，以胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌最为

常见，分别占比67.61%、35.77%、20.42%。KRAS以单碱基错义突变为主，98%

的突变发生在密码子G12、G13或Q61上。KRASG12包括G12A、G12C、G12D、

G12V、G12V等多种亚型。不同癌症类型的KRAS突变谱存在显著差异。

KRAS在不同癌症中的突变率

（源自参考文献：doi:10.1186/s13045-022-01375-4）

从不可成药靶点到可成药靶点

KRAS高基因突变率使其成为肿瘤治疗的理想靶点。KRAS由188个氨基酸组成，

位于细胞质膜内膜侧，活性处于动态变化中。KRAS突变体的结构特点、复杂的

信号通路及肿瘤耐药性，使得近40年的研究难以获得有效的化合物，一度被认

为是“不可成药靶点”。

在肿瘤细胞中，KRAS处于活化状态，蛋白表面的Switch-I口袋（S-IP）和Switch-II

口袋（S-IIP）处于“关闭”状态，抑制剂难以与之结合。细胞中高浓度的GTP还会

导致竞争性抑制剂难以发挥作用。KRAS蛋白表面光滑，除GTP结合位点外，难

寻找到与抑制剂有效结合的位点。

KRAS研究时间线

（源自参考文献：doi:10.1186/s13045-022-01375-4）

随着对KRAS突变体结构研究的深入，研究人员发现KRASG12C引入的半胱氨酸易形成

共价键。2013年Ostrem等人首先发现KRASG12C选择性抑制剂能够与突变体的半胱氨

酸结合，锁定KRAS在失活状态，进而抑制肿瘤生长。这一发现加速了KRAS靶向药物研

发进程，为打破KRAS无靶向药僵局奠定基础。

10年：2款KRAS抑制剂上市

直到2021年和2022年，Sotorasib（商品名：Lumakras，索托拉西布）和Adagrasib先

后被FDA加速批准上市，用于治疗KRASG12C突变的非小细胞肺癌。两者可选择性的与

突变蛋白进行不可逆结合，使其保持在非活性状态。

KRAS抑制剂作用机制

（源自参考文献：doi:10.1186/s13045-022-01375-4）

在治疗NSCLC的疗效上，Sotorasib和Adagrasib表现相当。中位生存期（mOS）

分别为12.5个月和12.6个月。两者均能有效抑制肿瘤生长，但Sotorasib副作用

小。然而，在脑转移患者中，Adagrasib的疗效更佳（33%对13%）。药代动力学

上两者差别较大。Sotorasib每日一次（960mg），半衰期为5.5小时。Adagrasib

每日两次（600mg），