临床药理学药物基因组与个体化医学课件.ppt

;Outline;PartI：PharmacogenomicsandPharmacogenetics;;FactorsContributingtoInterindividualVariabilityinDrugDispositionandAction;Percentagesofnon-responders;PotentialofPharmacogenomics;;TheEraofGenomicMedicine;PharmacogenomicsandPharmacogenetics;PartII：Singlenucleotidepolymorphism(SNP);10q24.2;DifferenceinDNAsequence(SNP)Differenceinencodingaminoacidandproteinstructureandfunction;;等位基因〔allele〕-人的基因位于成对的染色体上〔性染色体除外〕，因此每一种基因都有一对。;;Drugeffectisdeterminedbythepolymorphismofdrugmetabolicenzymes，transportersanddrugtargets;DMEinhumanliver;SNPsandphenotypedistributionofDME;PhenotypedistributionofCYP2D6anddrugsmetabolizedbyCYP2D6;;服用40mg奥美拉唑后;;根据CYP2D6基因型调整剂量;传统用药;ALDH2*2多态影响硝酸甘油的心血管效应;Examplesofdrugs“pharmacogenomic(PGX)testingprovedtobebene?cial.;血浆Endoxifen浓度与CYP2D6基因型的关系;他莫西芬与CYP2D6;CYP2D6;续表;可待因与CYP2D6;原因分析：;2.药物转运体基因变异与药物反响实例;多药耐药〔multi?drugresistance,MDR〕基因的产物

在ATP能量作用下排出细胞内底物，包括胆红素、抗肿瘤药、强心苷、免疫抑制剂、糖皮质激素等

在血脑屏障脉络丛，P-糖蛋白抑制多种药物在脑中的蓄积，如地高辛、依维菌素、长春缄、地塞米松、环孢素、多潘立酮等.;2677G/T;多态性;多药耐药相关蛋白〔multi-drugresistanceprotein,MRP〕基因变异位点具有种族差异性。

已发现MRP1基因SNP变异位点81个、MRP2基因41个、MRP3基因30个、MRP4基因230个、MRP5基因76个、MRP8基因102个和MRP9基因70个。;MRP的功能：肿瘤多药耐药、药物处置。

MRP2为特异性有机离子通道蛋白，主要与铂类、依托泊甙、阿霉素、表柔比星等药物的耐药性和药物转运相关。

MRP1与乳腺癌、肺癌等耐药密切相关。;药物转运体的基因变异可导致抗肿瘤药物化疗敏感性的改变;MRP1Arg723Gln多态性可增加过表达MRP1细胞株对于柔红霉素、阿霉素、依托泊苷、长春新碱和长春碱的敏感性。;3.药物作用靶点基因变异与药物反响实例;基因或基因产物;ACEIs;;ADRB1haplotypeandmortalityduring?-blockertherapyinhypertension;4.药物代谢酶和靶点基因多态性综合作???实例;华法林起始剂量和毒性反响预测;CYP2C9*3纯合子病人每天只需0.5mg消旋华法林，而CYP2C9野生型病人每天需5-8mg(相差十多倍)才能到达相同的治疗效果。

CYP2C9*3病人在治疗之初表现更多的不良反响以及出血并发症的危险性。

华人与高加索人间的华法林维持剂量与VKORC1-1639GA多态性间具有相关性。VKORC1变异可解释31%的维持剂量差异。;;WSD(mg/day)=[1.363+0.323×(VKORC1AG)–0.33×(CYP2C9*3)+0.618×(VKORC1GG)-0.005Age+0.288×BSA+0.06×AVR+0.065×Sex+0.105×Smokinghabit+0.042×Atrialfibrillation+0.138×Aspirin-0.152×Amiodarone]2;?;PartIII：