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生物标志物在先天性心脏病诊断中的研究进展2024(全文)

先天性心脏病(congenitalheartdisease,CHD)是指心脏及大血管在胎儿时期发育异常引起的一类心血管畸形，包括房间隔缺损(atrialseptaldefect,ASD)、室间隔缺损(ventricularseptaldefect,VSD)、动脉

导管未闭(patentductusarteriosus,PDA)和法洛四联症(tetralogy

ofFallot,TOF)等，发病率约为1%[1]。生物标志物是指能被客观测量和评价、反映生理或病理过程、以及对暴露或治疗干预措施产生生物学效应的指标，可用于疾病的预测和诊断以及对疾病进行预后的判断，其中心脏生物标志物是众所周知的心血管风险的预测指标[2]。在CHD产前诊断的过程中，超声使用最为广泛，但由于异常胎位、产妇腹部脂肪的沉积等因素，制约了其在CHD产前诊断中的应用。除此以外，部分新生儿病例无法通过脉搏血氧仪进行筛查，或者由于原发性肺部疾病导致假阳性，其发生率高达23.5%。所以，希望通过生物标志物的检测来辅助CHD产前以及产后的筛查和诊断，从而及早干预和治疗CHD,进一步提高患儿的生存率[3]。由于CHD的病因是多元的，其中分子遗传学病因和环境起到了重要的作用，所以，本文将从表观遗传学、蛋白组学、环境因素这

三方面对CHD诊断相关的生物标志物的研究进展进行综述。

1表观遗传学

表观遗传学是指不涉及DNA序列的改变，通过对基因转录和翻译过程的

调控，调节基因表达水平发生变化的一门遗传学分支学科。表观遗传学调

控的机制包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调控等[4]。

1.1DNA甲基化

DNA甲基化是指DNA序列上特定的碱基在甲基转移酶(DNAmethyltransferases,DNMTs)的催化作用下，以S-腺苷甲硫氨酸作为甲基供体，通过共价键结合的方式获得甲基基团修饰的过程。DNA甲基化的异常可能会影响基因后续的转录和翻译[5]。TBX5是T-box转录因子家族的成员之一，TBX5在心脏发育早期主要促进与心肌细胞成熟相关基因的转录，在心脏发育后期主要参与心脏传导系统的形成和维持成熟心肌细胞的功能[6]。有研究对TOF患者和对照组TBX5基因的甲基化状态与mRNA水平进行检测与分析，发现TOF患者TBX5甲基化水平显著上调，TOF患者的TBX5的mRNA水平明显低于对照组[7]。该研究还对TOF患者的TBX5基因的甲基化状态及其mRNA水平进行相关性分析，发现TOF患者中两者呈现显著的负相关[7]。Notch信号通路是一种高度保守的信号通路，能调节心脏形态的发生。Notch4作为Notch信号通路的受体之一，在心内膜垫分化和血管平滑肌细胞发育的过程中发挥重要作用。Zhu等[8]通过亚硫酸氢盐测序发现，TOF患者NOTCH4启动子中CpG位点2的甲基化水平显著高于对照组，并且根据双荧光素酶检

测得出CpG位点2的高甲基化状态抑制NOTCH4基因的转录。因此，

NOTCH4启动子CpG位点2的甲基化水平可以作为辅助检测CHD的潜

在指标。PCP信号通路能调节神经嵴细胞的迁移。异常的ZIC3基因会干扰PCP信号通路的关键分子(recombinantxenopustropicalisvang-likeprotein2,VANGL2)和下游效应分子(ras-relatedC3botulinumtoxinsubstrate1,RAC1)信号传导的过程，从而导致神经管和心脏缺陷[9]。NR2F2基因既可以激活APOB4和ANF基因的启动子区，又能与GATA4基因相互作用，通过这两种方式影响心血管系统的发育[10]。有研究对一对单卵双胞胎的外周血进行全基因组测序和甲基化分析，其中一个新生儿患CHD双出口右心室(doubleoutletrightventricle,DORV),另一个新生儿为健康儿[11]。结果显示，患儿ZIC3和NR2F2的启动子区呈现高甲基化状态。该研究还对DORV患儿和对照组的全血进行测序，证实了ZIC3和NR2F2的高甲基化状态与DORV具

有显著