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药品生产设备清洁验证关键点的研究

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芦旭升

摘要：目的：研究药品生产设备清洁验证的关键点；方法：药品生产后必须对相应设施采取一定的程序进行清洗，防止药物成分残留到下一批产品中，形成交叉污染，影响产品质量，甚至造成质量事故，论证清洁验证是清洗程序的必要技术手段；结果：药品生产企业在清洁验证实施中存在着验证目标产品选择不当、残留限度确定不准确、验证状态难以保持等多方面的问题；结论：本文从清洁验证的范围、常规要求、残留物接受限度的确定、产品与设备评估等方面对清洁验证进行全面的阐述。

关键词：药品生产；设备清洁；验证

2011年国家颁布新修订的《药品生产质量管理规范》（GMP），对药品生产中如何防止污染与交叉污染提出了更加明确的要求[1]。药品在生产过程中会在设备上形成残留，其生产设备必须清洗。生产设备的清洗是指在合适的清洁规程下，去除设备表面可见及不可见的物质，并达到可接受的残留限度，防止污染和交叉污染。基于风险管理的理念，如何在复杂的制药系统环节中，将相关的风险降至最低，以便保证GMP中防止交叉污染的理念更好地得以实施。本文从清洁验证的范围、常规要求、残留物接受限度的确定、产品与设备评估等方面对清洁验证进行全面的阐述。

1药品生产企业设备清洁验证的常规要求

1.1生产设备清洁验证的范围

目前，国际相关药品质量认证机构和我国药品质量认证体系中都对药品生产清洁做出了明确的规定[2]。在同一生产设备生产不同的产品时，也应该进行清洁验证，确定可接受药物残留水平。当同一设备仅生产一种产品时，不涉及交叉污染，不需开展系统的残留物限度清洁验证，通常通过目视的方法检查设备表面没有可见的残留物即可。

1.2生产设备的清洗程序

清洁验证主要针对的是特定的清洗程序。清洗程序应具有明确、可控的操作要求，通常应该包含详细的清洗方法及步骤，甚至同一设备的不同部位或部件的清洗方法，对所使用的清洗剂及其浓度、清洗溶剂用量、流速或压力、温度、清洗间隔等具体要求，清洗后的干燥方式，这些步骤无论是自动清洗还是手工清洗，均应能够按照同一方法重复实现。

1.3生产设备清洁验证的要求

清洁验证通常需要至少连续三批测试结果符合预定要求方可认定清洗程序的有效性。当采用“大清、小清”模式时，清洁验证应针对“大清”程序开展，同时清洁验证应考虑产品生产后的最差清洗状态。

2药品生产企业质量评估

2.1产品质量评估

药品生产企业在多用途车间中，往往要共线生产多个药品，对每个药品均开展清洁验证会花费大量的时间、人力和物力。如何通过产品评估在多个共线生产产品中选择出具有代表性的目标产品非常重要。常规的评估是[3]：列出评估表格比较产品各方面指标，以展开清洁验证；特殊情况时如需要辅料对要去在清洗溶剂中的溶解性应予以特殊清洁验证。

2.2清洗方法质量评估

药品生产企业在实际生产中，共线生产的不同产品可能具有不同的溶解特性，需要针对不同的清洗程序开展针对性清洁验证，此外，为降低交叉污染，企业应采取同品种连续生产一定周期或批次后再更換品种或规格，同品种间采用简化的清洗程序，日常生产中采用目视法确认无可见残留即可。

2.3清洗设备的质量评估

药品的生产工艺复杂，生产设备多样，某些共线生产品种在不同的工艺阶段使用的设备都不同，设备的结构、材质的差异决定了清洗的难易程度。设备评估通常需要列出设备评估表，包括设备名称、材质、生产产品组合、内表面积等内容，计算共线生产品种的设备交叉面积总和，用于后续确定残留物接受限度水平计算。

3药品生产企业清洁验证标准

3.1活性成分的残留限度标准

清洁验证是利用分析技术，确认采用预定的清洗程序对生产设备进行清洗，能够持续一致地去除残留的产品、清洗剂和控制微生物至可接受的水平，以防止可能的污染和交叉污染。

3.2清洗溶剂及清洗剂的使用标准

清洗程序中规定使用的清洗溶剂、清洗剂应能有效溶解残留物，不腐蚀设备，易于清除。清洗剂的选择：首先，应了解清洗剂的配方组成；另外，清洗中如使用清洗剂，则应根据所用清洗剂的ADI计算确定清洗剂的残留限度标准。

3.3确立清洁分析方法

清洁验证对于分析方法具有较高要求，通常需选择高灵敏性的分析方法，如高效液相色谱法、气相色谱法、紫外分光光度法等[4]，而在正式开展清洁验证之前需要进行针对性分析方法的开发与验证。

3.4控制清洁设备生物污染

药品生产中的清洗除防止药品交叉污染外，还要防止药品的微生物污染，结果见表1表面微生物限度标准。

4讨论

药品生产清洁验证是确保药品生产中防止污染与交叉污染的重要措施之一，企业必须针对药品特性、生产设备特点建立明确可控的清洗程序，并依据科学知识对其共线生产的产品组合、设备组合进行充分的评估，确定残留限度标准，研究建立并验证科学的取样及分析方法，充分考虑清洗的最