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替沃扎尼的合成方法

1范围

本文件提供了替沃扎尼的合成方法。

本文件适用于替沃扎尼的合成。

2规范性引用文件

本文件没有规范性引用文件。

3术语和定义

本文件没有需要界定的术语和定义。

4替沃扎尼的合成路线

4.1替沃扎尼的介绍

Tivozanib，又名AV-951，无中文名，化学名为N-｛2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基｝-N-(5-甲基-3-异恶唑基)脲，分子式：C22H19ClN4O5。

Cl

O

MeO

NMeO

N

H

N

O

NCH3

N

O

NH

图1Tivozanib结构式

2

HClClNH2ON

HCl

Cl

NH2

O

N

MeO

MeO

O

H3CCCl

O

CH3

CH3

MeO

HNO3

O

MeO

CH3

MeONO2

MeO

还原铁酸

O

CH3

CH3

NH2

NH2

缩合剂

O

MeO

MeONH

氯化剂

Cl

MeO

MeON

MeO

OH

Cl

NH2

O

O

OClMeO

OCl

NH2MeON

NH2

Cl

O

MeO

NMeO

N

H

N

O

NCH3

N

O

NH

图2Tivozanib合成路线

4.23,4-二甲氧基-6-硝基苯乙酮的合成

3,4-二甲氧基-6-硝基苯乙酮为第一步合成产品，主要是以邻苯二甲醚为起始原料，发生付克酰基化反应，生成目的产物3,4-二甲氧基苯乙酮，即在路易斯酸无水三氯化铝的催化作用下，芳香性化合物邻苯二甲醚与乙酰氯发生的亲电子取代反应，生成3,4-二甲氧基苯乙酮。然后3,4-二甲氧基苯乙酮在低温的条件下，与浓硝酸发生硝化反应，生成3,4-二甲氧基-6-硝基苯乙酮。本反应的合成原料廉价易得，反应条件温和，收率高，该方法是一种适合工业化生产的方法。

4.2.1实验原料与仪器

4.2.1.1实验原料

3,4-二甲氧基-6-硝基苯乙酮合成过程中使用的实验原料应符合表1的要求。

表13,4-二甲氧基-6-硝基苯乙酮合成过程中使用的实验原料

原料

原料生产厂家

纯度

邻苯二甲醚

萨恩化学技术（上海）有限公司

AR

无水AlCl3

国药集团化学试剂有限公司

AR

乙酰氯

天津市科密欧化学试剂有限公司

AR

氯仿

国药集团化学试剂有限公司

AR

硝酸

国药集团化学试剂有限公司

AR

冰醋酸

国药集团化学试剂有限公司

AR

原料

原料生产厂家

纯度

浓盐酸

开封东大化工有限公司试剂有限公司

AR

3

4.2.1.2实验仪器

3,4-二甲氧基-6-硝基苯乙酮合成过程中使用的实验仪器应符合表2的要求。

表23,4-二甲氧基-6-硝基苯乙酮合成过程中使用的实验仪器

仪器名称

规格

生产厂家

电动搅拌

100w

常州国华电器有限公司

显微熔点测定仪

X-5(控温型)

北京泰克仪器有限公司

循环水真空泵

SHZ-D(III)

巩义市英峪予华仪器厂

鼓风干燥箱

GZX—6246

上海博迅实业有限公司医疗设备

电子天平

JY1001

上海衡平仪器仪表厂

旋转蒸发器

RE-2000

上海亚荣生化仪器厂

4.2.2实验方法

4.2.2.1合成路线

MeO

MeO

+

O

H3CCCl

O

MeOCH3+HNO3

MeO

MeO

三氯化铝

O

CH3

CH3

MeO

O

MeO

CH3

MeONO2

MeO

图33,4-二甲氧基-6-硝基苯乙酮的合成路线

4.2.2.2化学合成过程

在冰盐浴条件下，在250ml三口瓶中加入80ml的氯仿，搅拌，加入22.0g无水三氯化铝(AlCl3mw:133.50.16mo1)，0～10℃下滴加10.2g乙酰氯(0.13mo1)和10ml的氯仿的混合溶液，滴完，0~10℃下滴加13.8g邻苯二甲醚(C8H10O2mw:138.160.1mo1)和10ml的氯仿混合溶液，滴完后0～10℃搅拌6h，温度控制在10℃以下。在500ml烧杯中加入100g冰和10ml盐酸，搅拌，将上述反应液流加于搅拌的烧杯中，搅拌30min。分出下层有机相，上层水层用25ml的