药物的代谢（生物药剂学与药物动力学课件）.pptx

药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用下，可发生一系列化学反应，导致药物化学结构上的转变，这就是药物的代谢过程。

它反映了机体对外来药物的处理能力。;药物被代谢后会发生哪些变化？;药物被代谢后会发生哪些变化？;药物被代谢后会发生哪些变化？;药物被代谢后会发生哪些变化？;药物被代谢后会发生哪些变化？;药物代谢的药学意义;案例：

某药属于生物药剂学分类的Ⅱ类药，在体内主要由CYP3A4催化代谢，胃肠道给药首过效应大。与咪唑类抗真菌药合用生物利用度显著提高。

问题：

1.CYP3A4是什么，如何设计实验证明是由CYP3A4催化代谢的？

2.为什么该药与咪唑类抗真菌药合用生物利用度会提高？

3.如果该药的内在清除率较低，可以采用什么药剂学手段提高生物利用度？;分析：

1.CYP3A4是细胞色素P50酶，选取大鼠分性别进行药动学实验，如果雌性大鼠该药同一代谢产物比例远高于雄性可说明。

2.咪唑类抗真菌药抑制细胞色素P450酶，作为酶抑制剂，与它合用，抑制了该药的代谢，提高了该药的生物利用度。

3.改变药物剂型，以避免肝脏首过效应的给药方式给药。;案例：

雌二醇主要用于雌激素缺乏的各种症状，由于首过效应较强，口服给药生物利用度低，长期大剂量给药增加肝脏负担，容易引起肝损害。临床采用其他给药途径，降低了首过效应，剂量降低几十倍仍具有相同的血药浓度。

问题：

目前雌二醇的其他制剂有哪些？与口服制剂相比有什么特点？;分析：

目前雌二醇其他制剂有经皮吸收的软膏剂、凝胶剂、贴剂，与口服制剂相比，具有给药剂量低，没有首过效应，没有肝损害，生物利用度高的优点，长期用药也很方便。;案例：

患者，男性，53岁，因支气管炎就诊，给予注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠2g加入0.9%生理盐水250ml静脉滴注，每日1次。连续用药3日，症状好转后停药。患者于停药第二天饮酒100左右，半小时后出现胸闷、心悸、头昏、呼吸困难，并进行性加重，出现面色苍白、大汗淋漓、口唇发绀、烦躁不安。

入院体查：T35℃,P56次/分，R32次/分，BP60/37.5mmHg,呼吸急促，面部、头面、颈部、躯体皮肤潮红，口唇??绀。给予平卧，吸氧，

迅速开通两条静脉通道，即予地塞米松、多巴胺、生脉注射液、纳洛酮等静脉滴注，3分钟后患者自觉胸闷、气急明显好转，血压上升到60/90mmHg。2小时后症状逐渐减轻。;分析：

头孢哌酮含甲硫四唑环侧链，与乙醇可产生相互作用出现双硫仑（戒酒硫）样反应。

乙醛脱氢酶－－－戒酒硫

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乙醇－－乙醛－－－乙酸－－CO2+H2O

注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠可影响乙醇代谢，使血中乙酰醛浓度上升，如在用药期间及停药后5日内饮酒，或者使用含乙醇成分的药物或食物，可能会出现双硫仑样反应约占6%。

;一、药物代谢酶系统;一、药物代谢酶系统;（一）微粒体药物代谢酶系;微粒体药物代谢酶系的组成;肝微粒体混合功能氧化酶氧化机制;微粒体氧化酶系的特点;（二）非微粒体酶系;非微粒体酶系的组成;27;三、首过效应与肝提取率;消化道首过效应;肝脏首过效应;硝酸甘油;肝提取率（extractionratio）;33;代谢;药物代谢反应的类型;第一相反应：引入官能团的反应

第二相反应：结合反应

;一、氧化反应;一、氧化反应;（一）微粒体酶系的药物氧化;侧链烷基的氧化;举例①：甲苯磺丁脲--α位氧化;羟化;连接在杂原子上烷基的氧化;举例①：N-脱烷基

反应速率一般是叔胺（-N-）仲胺（NH-）

;举例②：O-脱烷基

O-脱烷基成酚，氧烷基就是醚，所以此类反应又称醚解，一般芳醚类药物经此代谢。

;举例③：S-脱烷基

O-脱烷基成酚，氧烷基就是醚，所以此类反应又称醚解，一般芳醚类药物经此代谢。

;杂原子本身的氧化;举例②：S-氧化

;羟化反应;脱氨和脱硫作用;举例②：脱硫反应

;（二）非微粒体酶系的药物氧化;醇和醛的氧化;胺的氧化;5-羟色胺的体内代谢途径;嘌呤类的氧化;茶碱;二、还原反应;还原反应四大类型;还原反应的机制;1、硝基还原;偶氮化合物;羰基;这是一类归属于羰基还原的特殊反应，实际上是脱羟基反应。反应同样需要NADPH（还原型辅酶Ⅱ）的参与。;三、水解反应;2、酰胺的水解;药物代谢反应的类型;四、结合反应－第二相反应（难点）;结合反应的特点;五大结合反应;1、葡萄糖醛酸（GA）结合

哺乳类动物最重要的结合反应

药物结构中的功能基团结合生成GA的结合物

UDPGA（尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸）：GA的活性供体;2、硫酸结合

药物结构中的功能基团结合生成硫酸的结合物

3’－磷酸腺苷5