药物化学拟胆碱药.pptVIP

授课人：邵太丽（药分与药化教研室）授课章节：第三章、第四章、第五章授课学时：20学时至）1999年至2003年沈阳药科大学药物化学专业学士2003年至2006年沈阳药科大学药物化学专业硕士2006年至今皖南医学院讲师2011年至今安徽师范大学有机化学专业博士生联系方式：掌握:拟胆碱药物的类型;胆碱酯类M受体激动剂的构效关系;乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点;氯贝胆碱、溴新斯的明的化学名、结构、理化性质和用途。熟悉:毒蕈碱、尼古丁的结构及作用;毛果芸香碱的结构和用途。了解:胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的发展和现状。第三章外周神将系统药物第一节拟胆碱药物第三章外周神经系统药物

第一节拟胆碱药一、胆碱受体激动剂M受体：M1，M2，M3，M4，M501N受体：N1，N202乙酰胆碱受体的分类M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；腺体分泌增加。M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。M受体激动剂的临床应用氯贝胆碱BethanecholChloride（±）-2-[(aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchloride胆碱酯类M受体激动剂ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。0201乙酰胆碱结构改造胆碱酯类M受体激动剂的构效关系五原子规则氨甲酰基取代使酯键稳定胆碱酯类M受体激动剂名称结构式临床应用乙酰胆碱Acetylcholine—醋甲胆碱Methacholine口腔粘膜干燥症；支气管哮喘诊断剂卡巴胆碱Carbachol青光眼；缩瞳氯贝胆碱Bethanechol腹气胀；尿潴留Bethanechol的手性S-异构体的活性大大高于R-异构体01毛果芸香碱Pilocarpine02叔胺类化合物。但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。生物碱类M受体激动剂Pilocarpine的稳定性前药：生物利用度，化学稳定性氨甲酸酯类似物：长效Pilocarpine的衍生药物西维美林Cevimeline（M1/M3）2000年上市，口腔干燥症呫诺美林Xanomeline（M1）阿尔茨海默病选择性M受体亚型激动剂logo乙酰胆碱酯酶抑制剂

AcetylcholinesteraseInhibitors乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂(了解)乙酰胆碱酯酶复活剂(了解)乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷。其催化三联体（Ser-His-Glu）。AChE活性中心位于谷底，由三个主要区域组成：酯解部位阴离子部位疏水性区域乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制生物碱类：毒扁豆碱01季铵类：溴新斯的明（重点学习）02可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂溴新斯的明NeostigmineBromide3-[[(dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethyl-benzenaminiumbromide用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留0102可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂NeostigmineBromide的结构特点NeostigmineBromide的代谢主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性0201