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儿童药物超敏反应综合征（药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身性症状）诊疗进展

药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身性症状（drugreactionwitheosinophiliaandsystemicsymptoms，DRESS），又称药物超敏反应综合征，是一种少见但严重的、具有潜在致命风险的、全身性的药物不良反应。其特征是急性广泛的皮损，伴发热、淋巴结肿大、多器官受累、嗜酸性粒细胞增多和异型淋巴细胞增多。本病可在使用致敏药物后数天至数周发作，病程可延续至停用致敏药物后数周甚至数月。发病机制尚不完全明确，目前认为主要与药物代谢异常、宿主免疫系统反应、疱疹病毒再活化以及遗传因素有关，是由药物或其代谢产物引起，由T细胞介导的一种迟发型超敏反应。DRESS发病率估计每年（0.9~2）例/10万人。任何年龄均可发病，儿童发病率可能低于成人。本病病死率可达10%，儿童DRESS病死率约为5.4%。

儿童DRESS的特点总体来说与成人相似，但由于儿童年龄小、病情变化快、感染风险高，因此，在临床特征、早期诊断及治疗方面具有其自身特点及差异。本文总结儿童DRESS的临床特征及诊疗进展，促进儿童DRESS的早期诊断，为更好地管理儿童DRESS提供参考。

1、病因和发病机制

儿童DRESS的常见致敏药物包括抗惊厥药（如苯巴比妥、苯妥英和卡马西平）、抗生素（β内酰胺类、磺胺类、万古霉素、四环素类等）及非甾体抗炎药。抗惊厥药是引起成人DRESS最常见的致敏药，既往儿童病例报道中，抗惊厥药亦占首位。但在近期儿童病例报道中，抗生素作为致敏药的比例逐渐高于抗惊厥药，部分病例系列报道中甚至高达65%。此外，部分成人常见的致敏药如别嘌呤醇在儿童鲜少报道，这可能与儿童应用相应药物频率低相关。

DRESS发病机制复杂，目前尚不完全明确。普遍认为本病是由T细胞介导的迟发型药物超敏反应，主要涉及药物特异性免疫应答及人类疱疹病毒（humanherpesvirus，HHV）再激活后的抗病毒免疫应答。Th2型免疫反应是关键环节，介导与嗜酸性粒细胞升高相关的细胞因子[如白细胞介素（interleukin，IL）-4、IL-5和IL-13]以及胸腺激活调节趋化因子的扩增。此外，亦有其他细胞因子如肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）-α、干扰素-γ、IL-2及IL-6在DRESS患者中升高的报道。

HHV再激活是DRESS的一个特征。其中，HHV-6最常见，其次是巨细胞病毒、EB病毒和HHV-7。疱疹病毒再激活与DRESS患者临床症状的突然加重可能相关，并可能会导致DRESS患者病程更长，病情更重。病毒再激活通过诱导促炎细胞因子的合成来促进T细胞的活性。但其在药物特异性免疫应答和DRESS发病中的具体作用机制和时间尚未完全明确。

遗传易感性与影响免疫反应的因素相关。研究显示，在特定风险族群中，某些药物所致DRESS与人类白细胞抗原（humanleukocyteantigen，HLA）基因多态性相关。某些特异性HLA可能对特定药物具有更高的结合亲和力，从而引发不良免疫反应。此外，编码药物代谢酶的基因多态性（如细胞色素P450、N-乙酰基转移酶）可能导致药物或其活性代谢产物的积累，增加药物超敏反应的风险。

2、临床特征

延迟发病是DRESS的一个重要特点，症状通常在应用致敏药后2~8周出现。最近一项49例法国儿童病例系列报道显示，抗生素引起的DRESS用药至发病的潜伏期（中位数12d）短于抗惊厥药引起的潜伏期（中位数21d），且部分病例潜伏期短于2周。

儿童和成人在DRESS的临床表现上未发现显著差异。最常见的临床表现是发热、弥漫的红色斑丘疹和不同程度的淋巴结肿大；此外，可能会出现类似轻度病毒感染的前驱症状。初发皮疹以瘙痒性斑丘疹或麻疹样皮疹为主，随疾病进展，可出现多形性皮疹如靶形、脓疱、紫癜、苔藓样、湿疹样皮疹及水疱，皮疹逐渐融合可呈红皮病样表现。面部、肢端肿胀较常见，小年龄儿童甚至可能出现全身肿胀。2种以上皮疹形态、超过50%体表面积及面部水肿是DRESS最具特征性的皮疹表现。黏膜受累中口唇红肿、干燥甚至糜烂相较于眼、生殖器黏膜受累常见，但发生频率及严重程度远低于Stevens-Johnson综合征及中毒性表皮坏死松解症。

本病是全身性疾病，常出现血液学异常及多器官损害，部分损害可在皮疹出现后数天甚至数周出现。血液学异常包括嗜酸性粒细胞升高、异型淋巴细胞升高，部分严重病例可继发噬血细胞综合征。与成人相似，肝脏是儿童DRESS中最常受累的器官，比例可达80%以上，主要表现为肝炎及胆汁淤积，严重的肝损伤可进展为广泛肝坏死和急性肝衰竭，是DRESS的常见死因。肺脏、肾脏、心脏、胃肠道、神经系统及内分泌系统（如甲状腺、胰腺）受累等在儿童均有报