分析化学-概论.pptVIP

對映體活性類型相同但強度不同S-(-)-氧氟沙星抑制細菌拓撲異構酶II的活性是R-(+)-型的9.3倍，是消旋體的1.3倍。對各種細菌的抑菌活性S型強於R型8～128倍。左氟沙星已經取代了市場上使用的消旋氧氟沙星。對映體活性類型相同但強度不同S-(+)-萘普生（Naproxen）的抗炎和解熱鎮痛活性約為R-(-)-體的10～20倍，因此，臨床用其S-(+)-對映體。無論是開發新藥還是生產專利過期藥手性藥物(單一對映體)

已成為世界的潮流

手性分析是支撐手

性技術的重要基礎Determinationof

absoluteconfigurationX-raydiffraction(XRD)Vibrationalcirculardichroism(VCD)OthermethodsDeterminationof

enantiomericpurityPolarimetryNuclearmagneticresonance(NMR)Directenantioselectivechromatography/electrophoresisIndirectenantioselectivechromatography/electrophoresis手性藥物的藥代動力學手性藥物在體內的吸收、分佈、代謝、排泄和與血漿蛋白的結合，本質上是機體的某些生物大分子如細胞膜、血漿蛋白、運載蛋白和藥物代謝酶等與藥物分子的相互作用。生物大分子多為手性分子，對對映體的識別、結合和處置是不同的，造成手性藥物對映體的吸收速率、與血漿蛋白的結合程度、分佈狀態、與運載蛋白的結合特異性、被藥物代謝酶生物轉化的方式和速率、以及排泄的方式和速率等有不同程度的區別。手性藥物的吸收藥物可經被動擴散和主動轉運而被機體吸收。大多數藥物是通過被動擴散機理透過細胞膜而吸收，穿越細胞膜的速率與藥物分子的大小、分配係數和pKa相關。手性藥物的一對對映體的分配係數和pKa值相同，因而經被動擴散吸收的速率和數量是相同的。主動轉運是經與特異性蛋白結合而輸送到細胞內的，運載蛋白對一對對映體的分子識別和結合能力是不同的，所以吸收的速率和吸收量不同。甲氨蝶呤（Methotrexate）的吸收MTX是極性分子，被動擴散吸收量較少L-MTX含天然Glu，能夠被特異蛋白結合，經主動轉運，在低濃度下胃腸道也會吸收D-MTX只能經被動擴散，在較高濃度下被吸收左旋多巴（Levodopa,L-Dopa）口服後通過氨基酸泵主動轉運過程，迅速由腸道吸收。通過被動擴散緩慢吸收，但也可以吸收完全。L-Dopa通過腸內壁的速度比D-Dopa要迅速得多。美法侖（Melphalan）美法侖的L-Phe可經主動轉運吸收，而D型不能被主動轉運，所以美法侖的口服生物利用度高於消旋的。手性賦形劑助吸收製劑中含有手性賦形劑可有助於對消旋藥物的某一種光學異構體的吸收，成為優異構體。纖維素、環糊精和多糖可與消旋藥物中一個異構體發生分子間相互作用，會易於溶出，表現出一定的選擇性。手性藥物的分佈血漿蛋白的結合作用組織結合作用血漿蛋白的結合作用大多數藥物在一定程度上可逆地與血漿蛋白結合。與血漿蛋白結合的藥物不能穿越毛細血管壁，藥物在血漿中只有呈游離狀態才能移離血管分佈到組織中去。在血漿中結合態與游離態藥物處於動態平衡，但若血漿蛋白與手性藥物的一對對映體的結合能力不同，則結合態與游離態濃度的比例不同，導致組織中的分佈和作用部位的濃度有差異。藥物分子與血漿蛋白的結合具有種屬依賴的立體選擇性。血漿主要結合蛋白為白蛋白和?1酸性糖蛋白。前者主要與酸性藥物結合，而後者主要與鹼性藥物結合。華法林（Warfarin）白蛋白結合人血清白蛋白有兩個主要結合部位：華法林部位（I）和地西泮與吲哚部位（II）。抗凝藥華法林（Warfarin）的S-(-)-對映體的體外抗凝活性，為其R-(+)-對映體的6～8倍，但體內抗凝活性僅為2～5倍，這是由於S-(-)-對映體蛋白結合率較R-(+)-對映體高。色氨酸（Tryptophan）白蛋白結合色氨酸和其他吲哚類也在苯二氮卓部位發生結合反應，L-色氨酸與人和牛血清白蛋白的結合要比D-色氨酸大100倍。?1酸性糖蛋白結合?1酸性糖蛋白的血清含量只有白蛋白的3％，作用較小。但在疾病狀態，其含量顯著增加，這對與之顯著性結合的藥物具有重要意義。與?1酸性糖蛋白結合的藥物種類較多，並能呈現立體選擇性。有些藥物可同時與血