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代谢相关脂肪性肝病多器官损伤的病理机制2025

代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）已成为全球范围内肝脏疾病谱中的主

要慢性肝病之一，患病率高达31%,并与代谢综合征密切相关。代谢相关

脂肪性肝炎（MASH）是MAFLD的进展阶段，组织学特征包括肝脂肪变

性、炎症和纤维化。约20%的MASH患者可进展为肝硬化，进而增加肝

胞癌（HCC）及肝移植的风险。流行病学数据显示，MAFLD/MASH

患者中50%~80%合并胰岛素抵抗、2型糖尿病或血脂异常，而肥胖合并

糖尿病患者中MASH的患病率甚至超过90o

MAFLD/MASH的发病机制与脂肪组织、肌肉组织、肝脏之间的复杂相

互作用密切相关。肝脏作为代谢调控的关键器官，其炎症和纤维化可导致

促炎因子和代谢产物的“溢出效应”，进而导致肝外多器官损伤，包括心

血管疾病（CVD）、肌少症、慢性肾病（CKD）、非酒精性脂肪性胰腺病

（NAFPD）、多囊卵巢综合征（PCOS）、HCC及多种实体瘤的风险增加。

本文重点探讨MAFLD/MASH的发病机制，并对相关肝外多器官损伤机

制进行综述。

1MAFLD的病理学特征及评估体系

MAFLD的组织学特征表现为肝胞脂肪变性比例＞5%,主要累及肝腺

泡3区，以大泡性月旨肪变性为主，可伴有小泡型混合性脂肪变性。MASH

的典型病理改变包括小叶内炎症，表现为局灶性炎症坏死、肝胞凋亡、

以淋巴胞为主的混合性炎胞浸润、脂性肉芽肿及微型肉芽肿形成。微

型肉芽肿由活化的Kupffer胞环绕凋亡肝胞形成，具有重要的组织学

诊断价值。I型MASH（成人型）多见于成人，典型表现为以大泡性脂肪

变性为主，小叶内炎症显著重于汇管区炎症。II型MASH（儿童型）多见

于儿童患者，表现为以腺泡1区为主的大小泡混合性脂肪变性，且汇管区

炎症较成人更为严重，疾病进展速度也可能更快。成人患者也可出现儿童

型MASH的病理表现，但汇管区炎症较轻。MASH的纤维化进展始于肝

腺泡3区的窦周纤维化，逐渐发展为桥接纤维化，最终导致肝小叶结构重

构。

目前，临床常用的MAFLD/MASH组织病理学评分体系主要包括：（1）

NASH-CRN（NASH临床研究网络）评分系统：包含NAS评分，可对脂

肪变性（0~3分）、小叶炎症（0~3分）和肝胞气球样变（0~2分）

进行综合评价，并整合了纤维化分期（0~4期）评估，具有全面性和标

准化程度高的优势，临床最为常用；（2）SAF/FLIP（脂肪变性-活动度-

纤维化/脂肪肝进展抑制）评分系统：通过创新的加权计分法整合脂肪变

性（S）、炎症活动（A）和纤维化程度（F）等指标，具有诊断准确性高

和结果可重复性优势；（3）Brunt评分系统：作为基础的MAFLD评估体

系，其组织学特征描述清晰，主要适用于成人病例的评估；（4）儿童MAFLD

评分系统：针对儿童患者的病理特点，特别强化了汇管区炎症（0~2分）

的评分权重，以更好地反映儿童疾病的特征。

现有的病理评分体系尚未充分纳入脂性肉芽肿等特征性病理改变，且

MAFLD/MASH疾病更名对合并其他肝病（如病毒性肝炎）患者的诊断

标准产生了重要影响，亟需进一步研究和规范。在临床病理诊断中，儿童

mfld患者更易合并严重肝纤维化及相关代谢疾病，儿童

MAFLD/MASH与成人的差异可能正体现在这种早期纤维化快速进展的

独特病理过程中。近年来，MAFLD/MASH的无创检测技术发展迅速，

但组织学仍是MASH诊断与评估的“金标准。MAFLD/MASH的病理

诊断须结合病理学特征、临床表现、实验室检查和无创检测结果进行综合

判断。

2MAFLD/MASH病理损伤机制

近年来，MAFLD/MASH的病理机制研究取得了显著进展。自1998年

Day等提出传统的“二次打击”假说以来，该理论逐渐由多位学者共同完

善，发展为整合代谢、遗传、表观遗传及环境等多种因素的“多重打击”

假说，并创新性地提出了“脂肪-肌肉-肝脏轴”概念。MAFLD/MASH的

发生发展与脂肪组织、肌肉组织和肝脏这三大代谢器官之间复杂的相互作

用密切相关，三者通过分泌脂源性因子（如瘦素、脂联素、抵抗素等）、

肌源性因子（如鸯尾素、肌肉生长抑制素、IL-6等）及肝源性因子（如成

纤维胞生长因子-21、血管生成素样蛋白、铁调素等）构成调控网络，

发挥维持系统性代谢稳态和调控低水平炎症反应的枢纽作用。

MAFLD