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第二章药品质量控制与药物分析方法验证

SOP（标准操作规程）

QC（质量控制）

GLP（药物非临床研究质量管理规范）（Laboratory）

GCP（药物临床试验质量管理规范）（Clinical）

GMP（药物生产质量管理规范）（Manufacture）

系统误差（具有固定的正或负偏差）(方法误差；试剂误差；仪器误差；操作误差)

偶然误差（不可定误差）

RSD即变异系数（相对标准偏差）

容量分析相对误差（RE）通常在0.2%以下；仪器分析法RE通常为2%~5%

称量的误差应小于1%

药典中API未规定含量百分数上限时，即不超过101.0%

消除系统误差方法：回收试验、校准仪器、对照实验、空白试验（回收试验：考察分析方法能够对样品中被测物给予全量相应的能力验 +证试验

95%的置信区间用1.96σ值进行计算

方法学验证参数：专属性；准确度（回收率）；精密度（RSD）；定量限；检测限；定量限；线性与范围

称量时要多称一位，比如要称2.0g，则应称取1.95g~2.05g，而不是1.5g~2.5g

精密称量指称取重量应准确至所取质量的千分之一

热水指70~80度的水

不管鉴别、杂质测定（定量、限度）、含量测定，都需要进行的方法学验证为“专属性”和“耐用性”

常用化学试剂质量等级：化学纯、分析纯、试剂纯、优质纯

分析方法验证的主要效能指标：准确度；精密度（重复性，中间精密度，重现性）；专属性；耐用性；线性和范围；检测限和定量限；

测量不确定度的含义：是表征合理地赋予被测量值的分散性，与测量结果相联系的参数。

药典附录包括“制剂通则”“通用检测方法”“指导原则”

杂志检查一般为限度检查

第三章样品的前处理和药物提取技术

一、生物样品的采集（血浆、血清、全血；尿液；组织样品）

血浆：加抗凝剂后，2500~3000r/min离心5~10分钟

血清：静止凝固后，2500~3000r/min离心5~10分钟

二、生物样品的预处理（目的；影响因素；有机破坏，除蛋白质，结合物的水解，化学衍生化，游离药物分析的样品前处理方法）

目的：使药物从结合物中释放；防止杂质干扰；满足专属性；防止仪器污染

影响因素：药物理化性质；浓度范围；测定目的；生物样品类型；预处理和分析技术

预处理技术：

有机破坏

湿法破坏：硝酸-高氯酸（对含氮杂环药物的破坏不够完全）

干法破坏：马福炉灰化法；低温等离子灰化法；氧瓶燃烧法（常用于卤素）

除蛋白质

加入与水相混溶的有机溶剂脱水

加入中性盐盐析

加入强酸生成不溶性盐

加入重金属盐类沉淀剂

加热

结合物水解：水解法；酶解法；溶剂解法

化学衍生化

游离药物分析的样品前处理方法（常用于血液处理中）

平衡透析法；

超滤法

还有超离心法和凝胶过滤法等

乳酸盐：加溴水浴氧化（溴褪色），生成乙醛，再加亚硝基铁氰化钾，静置后界面处产生暗绿色的环

枸橼酸盐：加高锰酸钾氧化（紫色退去），加硫酸汞（或溴），均产生白色沉淀（法二：加吡啶-醋酐，溶液变黄色到红色或紫红色的溶液）

酒石酸盐：加硝酸银氧化（银被还原），产生银镜（法二：生成配合物，在乙酸溶液中，加入硫酸亚铁和过氧化氢，再加NaOH碱化，生成紫色配合物）

巴比妥类：丙二酰脲反应

托烷生物碱类：Vitaili反应

三、光谱鉴别法

紫外：方法：

光谱特征参数：核定λmax；核定的λmax，λmin；核定λmax，λmin，及肩峰；核定一定浓度的λmax及吸光度（A）

比较吸光度比值

与对照品比较

专属性较差，常与其他方法配合

红外：（专属性最强）

标准谱图对照法

对照品对比法

四、色谱鉴别法

TLC（薄层色谱）系统适用性参数：检测灵敏度，比移值，分离效能

与对照品比较Rf值；与相似结构物质比较Rf值不同

HPLC系统适用性参数有：理论板数，分离度、重复性、拖尾因子

与对照品比较保留时间（内标法时，对照品与内标的保留时间比值一致）

GC用于挥发性药物含量测定

五、晶型分析

熔点测定法；热分析法；X衍射等

六、鉴别的方法学验证（可见第二章，注意区分鉴别、杂质鉴定、含量分析的方法学验证）

专属性、耐用性、检测限（而不是定量限！！！）

仪器分析为主、化学分析为辅

仪器分析首选IR、HPLC，其次是TLC、GC、DSC（其中IR尤为广泛，原料药与制剂多采用IR，制剂往往是萃取分离后的IR法）

第五章杂质分析

一、药物中的杂质和杂质限量

化学试剂的纯度与药物的纯度不能互相替代

杂质来源：生产过程中引入；贮藏过程中药物理化性质变化

杂质分类：一般杂质、特殊杂质

杂质限量：药物中所含杂质的最大允许量（杂质最大允许量占供试品总量的百分比）

对于杂质的控制，一般进行限量检查，必要时对杂质进行定量测定

限量检查法即不要求测定其准确含量，只需检查杂质是否超过限量（具体方法包括对照法，灵敏度法，比较法）

对照法