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2016-2017学年第1学期

文献综述

名称高效液相色谱法手性固定相分手性药物研究进展

专业2016级药物化学

学号161320217

姓名李松子

导师柯美荣

指导老师林子俺

时间2016年12月19日

高效液相色谱法手性固定相分手性药物研究进展

摘要

手性（chirality)是指化合物的分子式和结构式相同，因分子空间排列不同导致两个分子互为镜像和实物的现象。手性药物（chiraldrug)是指药物分子结构中引人手性中心后得到的一对互为实物与镜像的对映异构体（enantiomer)这些对映构体的理化性质基本相似，仅旋光性质有所差别。目前在约2000种常用药物中有近500种药物以外消旋体的形式存在。外消旋体药物中可能只有一种对映异构体有药效，其镜像分子却有毒副作用或药效相反或无药效：如左旋巴比妥酸盐抑制神经活动而右旋巴比妥酸盐却兴奋神经；右旋甲状腺素钠可降低血脂而左旋甲状腺素钠对心脏有毒副作用；抗菌药左旋氧氣沙星的药效高于其右旋体数倍对映异构体也对香料化学和农业化学方面有重要作用：如S-型的香芹酮有香菜味,而R-型却具有荷兰薄荷香味；农药溴氰菊酯的8个异构体中，（3R,1R,S）异构体的杀虫活性是（3S,lS，R)的70多倍。手性药物的分离分析在生物和化学领域一直是研究热点。

色谱法利用固定相与外消旋体之间的作用力不同使流动相洗脱时各组分保留时间不同而实现分离的目的。色谱法以其优良的识别能力成为目前应用最广泛的手性拆分方法，尤其在性药物的分离分析和纯度检测等方面。常用的手性色谱分离技术包括高效液相色谱法（HPLC)、气相色谱法（GC)、毛细管电色谱法（CEC)等根据侍分离化合物的分子结构选择合适的手性色谱非常重要。

在用HPLC法分离手性物质时，可以通过改变色谱柱的流动相和固定相来改变改善HPLC的分离效果。根据手性固定相的不同来源，可分为天然、半合成和全合成三大类。本文介绍国内外近几年手性固定相拆分手性药物的研究进展，包括几种经典类型及一些新型手性固定相。固定相可分为几种经典的固定相：环糊精类手性固定相、多糖类手性固定相、Pirkle型手性固定相、蛋白质类手性固定相。根据添加剂的性质可将手性流动相添加剂(CMPA)分为4类：配基交换型手性添加剂、手性离子型配合剂、环型葡聚糖添加剂以及基于其他作用的手性流动相添加剂。

1.几种经典手性固定相的手性药物拆分

分离，优化出了最佳分离条件（分离度超过2）并进行了制备。Akapo等使用AGP手性固定相对福莫特罗的4种立体异构体进行了HPLC分析方法的建立和验证。

2.基于不同手性流动相添加剂(CMPA)的分离方法

2.1配基交换型手性添加剂(CLEC)

在CLEC中，手性配基多为光学活性氨基酸(AA)或其衍生物，其光学纯度高，易与过渡金属配位。其拆分机理是?2：手性配基和二价金属离子形成螯合物，以适当的浓度分布于流动相中，被拆分的溶质消旋体也称选择靶，手性配基与选择靶基于对映异构体的选择性，与金属离子共同形成消旋异构体的配合物，然后在正相或反相色谱柱上完成其拆分过程。

常见的手性配基有：L-2-异丙基一4-N-辛基-二乙烯基三胺(L-2-isopropyl-4-N-octyl-diethylenetriamine)，L-脯氨酸-N-辛基氨(L-Pro-N-octy-1amide)，L-脯氨酸(L-Pro)，L-精氨酸(L-Arg)，L-组氨酸(L-His)，L-氧甲基组氨酸(L-His-O-CH3)，L苯丙氨酸(L-Phe)，L-天门冬氨酸(L-Asp)等。配位螯合的金属离子有：zn2+，Ni2+，cd2+，Cu2+等。

早在1979年Lindner等首先用L-2-iso-propyl-4-N-octyl-diethylenetriamine．Zn2+添加于流动相，用离子交换柱分离了未衍生化氨基酸对映体。近年来，王金朝等以L-氨基酸和锌离子作为手性流动相添加剂，用于直接拆分扁桃酸和邻氯扁桃酸，该法简便快速，并可以用于其他类似羟基酸对映体的拆分。在配位螯合金属离子中以Cl2+应用最多，王荣等研究得较为系统。他们用HPLC．CMP法对甲状腺素对映体(D-,L-T4)进行了分离，使用L-脯氨酸作为手性添加剂，在流动相中加入Cu2+使之形成螯合物。该方法分离条件简单，重现性好。在此基础上，他们又用正相HPLC．CLEC，建立了甲状腺片中甲状腺素对映体(L-