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开发已有药物新用途的科学研究概述

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TOC\o1-3\h\u12377开发已有药物新用途的科学研究概述 1

14713（一）二甲双胍用于治疗三阴乳腺癌 1

3561（二）双硫仑 2

16346（三）依达拉奉 2

（一）二甲双胍用于治疗三阴乳腺癌

二甲双胍为经典口服降糖药。1918年，Watanabe研究发现，将法国紫丁香提取物注入大鼠体内，有降低其血糖作用，但却没有得到人们的重视。20世纪60年代至70年代，苯乙双胍成了深受人们喜爱的降糖药。但是此后发现苯乙双胍、丁双胍会导致乳酸中毒等副作用，导致两药被强行摘牌。与其结构相似的二甲双胍，其安全性同样存在疑问。JeanSterne，法国糖尿病学家，二甲双胍坚决倡导者，他在二甲双胍副作用方面进行过深入的研究，消除人们对它副作用的担心。二甲双胍于1994年经FDA批准用于2型糖尿病的治疗。

大量体内、外试验证实，在许多肿瘤细胞系，其中有乳腺癌、子宫内膜癌、肺癌、肝癌等，二甲双胍对肿瘤细胞的生长增殖抑制作用。就化疗而言，二甲双胍能提高肿瘤细胞及荷瘤动物对顺铂、卡铂和阿霉素、紫杉醇的敏感作用。此外，在增强化疗药物治疗效果，与二甲双胍合用，也能降低化疗药物不良反应，如顺铂的耳毒性，阿霉素的心脏毒性等。就放疗而言，它适用于乳腺癌、鼻咽癌、肝癌和肺癌等，经过研究及动物试验后，二甲双胍能提高放疗敏感性。美国新辅助化疗乳腺癌患者2529例为对象，采用回顾性方法，使用二甲双胍的糖尿病患者在治疗后的pCR率（24%）高于不使用二甲双胍的糖尿病患者（8.0%）和非糖尿病的乳腺癌患者（16%）。在中国进行的针对晚期非小细胞肺癌患者一线化疗的研究中（＞4000例初筛人群）发现使用二甲双胍的糖尿病患者比不使用二甲双胍的患者疾病控制率要高（84.6%vs.68.3%）。二甲双胍可以和吉非替尼产生协同作用，在LKB1野生型的多种非小细胞肺癌细胞系中抑制肿瘤细胞增殖，促进凋亡。在多株乳腺癌细胞系及其所致荷瘤动物模型中，厄洛替尼与二甲双胍联用可以减弱EGFR和AKT信号通路的传导，从而达到抑制肿瘤的效果。2007年美国FDA批准拉帕替尼用于曲妥珠单抗治疗失败的乳腺癌，但是对拉帕替尼很快就出现了的原发和继发耐药，研究发现PI3K/mTOR/p70S6K1的活性过高与拉帕替尼耐药相关，但二甲双胍会导致mTOR的灭活和p70S6K1活性的抑制。上述研究表明二甲双胍结合分子靶向治疗，也许可作为新型抗肿瘤治疗方式。

目前二甲双胍已成为世界上使用最广的口服降糖药物。二甲双胍除控制血糖，在心血管疾病的防治、抗癌及其他方面也引起了人们的广泛重视。

（二）双硫仑

双硫仑（disulfiram）被批准用于戒酒治疗，主要通过对肝脏内乙醛脱氢酶有抑制作用，使得乙醇被体内氧化成乙醛之后，无法继续分解和氧化，造成乙醛在体内蓄积，由此造成机体的诸多不适，表现出“双硫仑样反应”系列症状。近年来，研究人员证实双硫仑具有广泛的抗肿瘤活性。其抗肿瘤机制主要包括靶向NPL4、促进活性氧生成、抑制蛋白酶体的活性、调节核转录因子κB的活性、抑制DNA甲基转移酶等。国内外已开展多项双硫仑抗肿瘤相关临床试验，双硫仑用于治疗乳腺癌、复发性胶质母细胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、肺癌等恶性肿瘤。上述临床试验已证实双硫仑联合铜离子在人体内的安全性并具有出色抗癌功效。此外，临床研究还发现双硫仑具有抗白内障、抗微生物感染的潜力。近几年，研究者发现双硫仑可抑制炎症反应的多个环节并调节炎性相关靶点，是颇具潜力的抗炎药物。

虽然目前关于DSF的抗癌疗效的研究有了很大进展，但是因为它的疏水性，及胃内酸性环境及血液循环中易被代谢为低效产物，使得DSF在临床上的应用受到限制。为达到这一目的，一种提高了它的稳定性，降低它在血中的降解程度，以及携带它们定点作用在肿瘤组织上，为了实现高效抗癌，DSF转运系统应运而生，刻不容缓。针对上述问题，目前已开发出数种DSF负载纳米粒子，用于DSF向肿瘤局部输送。纳米颗粒能增加DSF的血液溶解度，并且把它从动荡的环境中孤立出来，提高肿瘤组织的摄取，提高肿瘤组织内浓度，从而起到较好的抗肿瘤效果。现有研究中DSF运载系统多集中在利用纳米材料或混合胶束进行DSF物理封装。

（三）依达拉奉

阿尔茨海默病（Alzheimersdisease，）是一种慢性、进行性的神经退行性疾病，临床表现为逆行性遗忘、认知障碍等。AD的主要病理特征是β淀粉样蛋白（amyloid-betaAβ）异常沉积、Tau蛋白过度磷酸化、神经纤维缠结、神经元缺失等，且常伴有氧化应激和炎症反应。现用于临床的抗AD药物胆碱酯酶抑制剂盐酸多奈呱齐（donepezilhydrochloride）和N-甲基-D-门冬氨酸（N-