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儿童Peutz-Jeghers综合征的基因诊断与遗传咨询完整版

儿童Peutz-Jeghers综合征（Peutz-Jegherssyndrome，PJS）是一种遗传性胃肠道息肉综合征，其临床特征以皮肤黏膜色素沉着和胃肠道多发息肉为典型特征，其中色素沉着多出现于口唇、颊黏膜、指趾末端等部位，而胃肠道息肉则以小肠最为常见，其次为胃和结肠。这种疾病的发生主要与STK11基因的致病性变异相关，该基因编码的蛋白在肿瘤抑制中起着重要作用，因此STK11基因突变后PJS患儿面临着较高的肿瘤发生风险，包括胃肠道恶性肿瘤和其他系统的肿瘤，这使得早期诊断和干预显得尤为重要［1］。

1临床表现及遗传学特征

1.1主要临床表现儿童PJS是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，主要特征包括黏膜色素沉着、胃肠道息肉以及显著的肿瘤风险。黏膜色素沉着是PJS的一个显著特征，通常表现为唇部、口腔黏膜和四肢的特征性色素斑点，呈现为蓝黑色或棕色，可能在儿童早期即出现并随着年龄增长而增多，此特征能够帮助医生在临床上迅速识别该综合征，从而进行早期干预和监控［2］。胃肠道息肉是PJS的另一个核心特征，患儿通常会出现多发性的错构瘤样息肉，这些息肉主要位于小肠、结肠及胃等部位，可引起一系列并发症，如腹痛、出血及肠梗阻等，可能导致患儿需要紧急手术干预。研究表明，PJS患儿发生息肉相关并发症的风险显著增加，特别是在儿童和青少年时期，息肉的数量和大小通常与并发症的发生相关［3］。此外，PJS患儿面临着显著的肿瘤风险，尤其是消化道和多器官癌症的风险［4］。研究显示，PJS患者在40岁时，腺癌的累积风险约49.3%，而在60岁时，该风险可升高至71.7%［5］。因此，多项研究建议，PJS患者应在诊断后立即进行胃肠道内镜检查，并根据年龄及病史制定个性化的监控和定期筛查［6-7］。

1.2PJS的病因学研究STK11基因突变是PJS的主要遗传基础，该基因的胚系突变与PJS的发病密切相关，据报道，94%的PJS患儿可检测到该基因的致病性变异［8］。STK11基因位于19号染色体短臂（19p13.3），编码LKB1蛋白，作为一种丝氨酸/苏氨酸激酶，主要在细胞极性、能量代谢以及细胞生长调控方面发挥重要作用。LKB1蛋白是腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通路的关键调节因子，在应对细胞内外的能量压力和代谢应激中起到核心作用［9］。LKB1通过激活AMPK，促进细胞的代谢适应能力，调节细胞的生长和分化，在肿瘤的发生和发展中起到抑制作用［10］。STK11基因的失活突变常常导致肿瘤细胞对免疫检查点抑制剂（如PD-1阻断剂）出现抵抗，不仅影响肿瘤细胞的增殖和生存能力，还可能通过影响肿瘤微环境的免疫特征，导致免疫逃逸现象的发生［11］。总的来说，STK11基因的结构与功能对细胞的代谢、增殖和肿瘤的发生发展至关重要。截至目前，人类基因突变数据库（www.hgmd.cf.ac.uk）中已记录了STK11基因的致病性变异600余种，存在多种突变方式，包括错义突变，剪切突变，移码突变及大片段缺失和重复变异（包含单个外显子的缺失和重复），其中以错义突变为主。据统计点突变的检出率约81%，缺失与重复变异的检出率约15%［12］。

1.3儿童PJS的表型和基因型的相关性STK11基因的不同变异类型及位于不同蛋白结构域的致病性变异均可导致儿童PJS的发生，最初的研究认为STK11基因的突变类型和突变位置与肿瘤的发生风险没有显著的相关性［13-14］，后有研究发现携带有无效突变，如无义突变，剪切突变及移码突变等的患儿比携带有错义突变的患儿更早地出现息肉及需要手术治疗，且随着年龄的增长，手术的次数及息肉的数量都较错义突变携带者显著增加，且患黑色素瘤的风险显著增加，携带有错义突变的患儿临床表型较为温和，且并发症出现的时间较晚［15-16］。临床医生可根据基因型制定个体化的干预及监测方案，降低并发症的发生，提高患者的生活质量。

2PJS的基因诊断策略

PJS的基因诊断技术主要包括Sanger测序，MLPA技术及高通量测序（NGS）技术。Sanger测序主要应用于STK11基因的点突变的检测，可发现单个碱基或者少数几个碱基的变异，相对准确性较高，成本较低，速度较快，但同时也存在一些局限性，比如对于低频突变及大片段缺失和重复无法进行准确判读［17］。MLPA技术可有效补充Sanger测序在单个外显子或者连续几个外显子的缺失和重复变异检测中的不足，可一次性检测多个靶标的缺失和重复变异，该技术基于毛细管电泳技术，因此和Sanger测序可使用同台设备进行，相对检测的准确性和效率更高，但MLPA依赖于探针的结合效率和信号的强度，对于那些频率较低或表达水平极低的突变，可能无法提供足够的检测灵敏度。近年来，NGS技术的迅猛发展为